Correlations of serum epidermal growth factor and C-reactive protein with cognitive function in patients with schizophrenia
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摘要:目的
探讨精神分裂症患者血清表皮生长因子(EGF)、C反应蛋白(CRP)及其交互作用与认知功能的关系。
方法招募符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症诊断标准的117例患者作为研究对象, 采用阳性和阴性症状量表(PANSS)、神经心理状态成套量表(RBANS)分别评估患者的精神症状和认知功能。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法、免疫比浊法分别检测患者的血清EGF、CRP浓度。采用相关性分析和分层回归分析探讨EGF、CRP和认知功能之间的关系。
结果相关性分析结果显示, EGF与CRP呈显著负相关(r=-0.550, P < 0.001);分层回归分析结果显示, EGF和CRP交互项(β=0.411, t=4.436, P < 0.001)可以正向预测视觉广度, 使加入该交互项的新模型(R2=0.209)的预测能力较原模型增加了0.146, 说明该交互项可以解释视觉广度变化的14.6%。
结论CRP和EGF之间的交互作用可能与精神分裂症患者认知功能有关, 这有利于探索精神分裂症认知缺陷的客观标记物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of serum epidermal growth factor (EGF), C-reactive protein (CRP) and their interactions with cognitive function in patients with schizophrenia.
MethodsAccording to the diagnostic criteria of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-Ⅳ) for schizophrenia, 117 patients were recruited in this study.Patients'mental symptoms and cognitive function were assessed using the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) and Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS).Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and immunoturbidimetric method were used to detect the serum concentrations of EGF and CRP, respectively.The correlations of EGF and CRP with cognitive function were explored using correlation and hierarchical regression analysis.
ResultsCorrelation analysis showed that EGF was significantly negatively correlated with CRP (r=-0.550, P < 0.001).hierarchical regression results showed that the interaction terms of EGF and CRP (β=0.411, t=4.436, P < 0.001) could predict visual span, and increase of 0.146 in the new model (R2=0.209) compared with the original model, showing the interaction item could explain 14.6% of the change of visual span.
ConclusionThe interactions between CRP and EGF may be related to the cognitive function in patients with schizophrenia, which is helpful to explore objective markers of cognitive deficits in schizophrenia.
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妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠期发生或首次发现的糖代谢异常，是妊娠期最常见的合并症之一[1]。近期GDM的发生、发展会影响孕妇及胎儿的健康, 远期GDM也会增大产妇产后发生2型糖尿病的风险[2]。精准诊断和治疗GDM并有效控制孕期血糖水平能显著降低母婴不良结局的发生风险[3]。目前, GDM的治疗策略主要涵盖生活方式干预和药物治疗，其中85%的GDM患者仅通过生活方式干预即可实现血糖水平的正常化。生活方式干预涉及心理辅导、运动疗法、医学营养治疗等多学科综合指导[4-5]。因此，构建针对GDM患者的协同、高效糖尿病管理模式显得尤为重要。共享医疗门诊(SMA)模式作为一种在团体环境下提供连续性个人医疗服务的创新医疗管理模式，近年来在肥胖、糖尿病等慢性疾病管理中展现了良好的应用效果[6-7]。本团队前期研究[8]已表明，SMA模式能显著改善2型糖尿病患者的代谢相关指标，增强自我管理能力，并提升医患满意度。目前，尚未见SMA模式应用于GDM管理的相关报道。扫描式葡萄糖监测(FGM)已被权威指南[9]推荐用于GDM患者的血糖监测与管理。本研究基于FGM技术，开展了一项单中心、开放标签、随机、对照的临床研究，旨在探讨SMA模式对GDM患者血糖水平及自我管理行为的影响，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2021年10月—2022年10月在徐州医科大学附属宿迁医院妇产科门诊、内分泌科门诊就诊的GDM孕妇作为研究对象。纳入标准: ①孕24~28周行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查，空腹血糖5.1~ < 7.0 mmol/L, OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L, OGTT 2 h血糖8.5 mmol/L~ < 11.1 mmol/L, 上述血糖1项达标诊断为GDM者[10]; ②年龄20~40岁者; ③孕周≤28周者; ④ B超确诊为单胎宫内孕者。排除标准: ①孕前已确诊的1型糖尿病、2型糖尿病及特殊类型糖尿病者; ②妊娠期显性糖尿病者; ③合并严重糖尿病并发症(包括严重糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足)者; ④严重脏器性疾病或合并其他严重原发性疾病(如肝肾功能不全、心力衰竭、脑梗死、恶性肿瘤等)者; ⑤ FGM使用7 d内探头脱落，出现血糖数据丢失、无法读取等故障者; ⑥存在运动、情感、交流障碍者。所有患者均签署知情同意书，本研究已获徐州医科大学附属宿迁医院伦理委员会批准(2021010)。本研究为开放标签、随机对照试验，将患者分为治疗组(SMA模式治疗)和对照组(常规治疗)，主要观察指标为葡萄糖目标范围内时间(TIR)，根据查阅文献以及预试验结果，治疗组TIR为90%, 对照组TIR为60%, 设双侧α=0.05, 把握度即1-β为0.9, 治疗组与对照组样本量按照1∶ 1比例随机入组[11]。参照CHOW S C等[12]方法，计算得到治疗组样本量39例，对照组样本量39例。考虑10%失访以及拒访情况，本研究治疗组纳入49例GDM患者，因FGM故障、无法配合治疗等原因退出研究5例，最终44例患者纳入治疗组; 对照组入组49例，自动退出6例，最终纳入43例。
1.2 方法
治疗组应用SMA模式进行GDM管理，对照组予常规门诊随访，责任医师根据患者当日血糖情况对用药方案进行调整，进行饮食、运动等生活方式宣教。所有入组患者均于治疗前佩戴FGM(中国雅培公司)14 d, 通过辅理善瞬感软件进行数据分析，包括平均血糖波动振幅(MAGE)、血糖标准差(SDBG)、血糖变异系数(CV)、TIR、平均血糖(MBG)。SMA 1次/周，共计3次，在可容纳20人左右的SMA内进行。首先，由专科护士为GDM患者建立个人档案，收集患者基线资料、填写调查表及辅助检查申请单，在首次访视时采集患者血清进行生化指标检测。SMA开始后，由内分泌科医生、妇产科医师、营养医生、心理咨询师、药剂师及专科护士等组成医疗团队，为患者开展90~120 min的SMA服务，最后由糖尿病专科护士根据管理流程引导患者积极讨论及互动。每周对患者进行电话回访，指导患者用药、血糖监测、营养及运动，完成回访记录。对照组患者自行至妇产科、内分泌科、营养科门诊等科室检测血糖，调整治疗方案。
1.3 GDM患者SMA诊疗流程
实施SMA应提前1周邀请预约SMA的10~15例患者，在就诊当日由糖尿病专科护士再次确认患者信息，并询问患者一般情况。采集患者血清并安装FGM。首先，糖尿病专科护士协助患者完成调查问卷。其次，糖尿病专科医生、护士、助理医生以及产科专科医师、护士、营养咨询师、心理咨询师、运动康复师、药师等相关人员共同参与，围绕饮食、运动、血糖监测等进行逐一讨论。按需对个别患者进行诊察，结合医护意见及当日讨论内容制订血糖、血压、饮食、运动及用药方案。最后，由专科医生及护士对当日SMA的内容进行归纳总结。
1.4 观察指标
记录患者一般资料，包括年龄、体质量、身高、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP), 采集患者空腹静脉血，离心后取上清液用于检测空腹血糖(FBG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。第1次随访当天在上臂外侧安装FGM传感器，每15 min记录1次血糖数据，第14天第3次访视结束后，记录患者FGM相关指标，包括MBG、MAGE、TIR、CV、SDBG。
糖尿病患者自我管理行为使用糖尿病患者自我管理行为量表评估[13]。该量表由万巧琴等[14]进行汉化，共包括饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理及足部管理5个维度，共计11个条目。本研究采用饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理维度共计9个条目对患者自我管理行为进行评估，每个条目采用Likert 8级计分法，对患者过去1周实际执行自我管理行为的频率进行评分(0~7分)，总分0~63分，分值越高表明自我管理行为能力越强。该量表的Cronbach′s α系数为0.62, 重测信度为0.83。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析，所有变量均行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，符合正态分布的数据采用(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验; 不符合正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗组与对照组一般资料比较
2组患者年龄、BMI、TC、LDL-C、BUN、CR、UA、SBP、DBP、糖化血红蛋白(HbA1c)等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[M(P25, P75)]指标 治疗组(n=44) 对照组(n=43) t/Z P 年龄/岁 30.02±7.52 29.86±8.17 0.096 0.923 BMI/(kg/m2) 24.05±2.73 23.75±2.78 0.508 0.613 FBG/(mmol/L) 5.43(5.14, 5.86) 5.30(5.01, 5.80) -1.074 0.283 HbA1c/% 6.15(6.00, 6.58) 6.20(5.90, 6.55) -0.512 0.609 TC/(mmol/L) 5.31±0.79 5.27±0.88 0.231 0.818 TG/(mmol/L) 1.51(1.20, 1.84) 1.37(0.96, 2.24) -1.210 0.226 LDL-C/(mmol/L) 2.96±0.71 2.96±0.79 0.043 0.966 HDL-C/(mmol/L) 1.25(1.17, 1.43) 1.26(1.11, 1.41) -0.705 0.481 BUN/(mmol/L) 5.79±1.82 6.37±1.66 1.545 0.126 CR/(mmol/L) 76.62±9.96 74.44±8.48 1.095 0.277 UA/(μmol/L) 315.8±91.64 347.6±98.77 1.558 0.123 SBP/mmHg 135.91±18.97 132.86±18.70 0.755 0.452 DBP/mmHg 82.32±13.72 79.05±12.01 1.183 0.240 BMI: 体质量指数; FBG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; BUN: 尿素氮; CR: 肌酐; UA: 尿酸; SBP: 收缩压; DBP: 舒张压。1 mmHg=0.133 322 kPa。 2.2 治疗组与对照组治疗前后FGM相关指标比较
2组患者治疗前TIR、MAGE、CV、SDBG、MBG比较, 差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗组治疗后TIR高于对照组, MAGE、CV、SDBG、MBG均低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗组治疗后TIR高于治疗前, MAGE、CV、SDBG、MBG低于治疗前，差异均有统计学意义(P < 0.05); 对照组治疗后TIR高于治疗前，治疗后SDBG、MBG低于治疗前，差异均有统计学意义(P < 0.05)。对照组治疗前后MAGE、CV比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患者治疗前后FGM相关指标比较[M(P25, P75)]指标 时点 治疗组(n=44) 对照组(n=43) TIR/% 治疗前 69.50(59.25, 83.75) 64.00(48.00, 80.00) 治疗后 91.00(87.25, 99.00)*# 82.00(74.00, 89.00)* MAGE/(mmol/L) 治疗前 6.36(4.77, 8.67) 6.19(4.43, 8.38) 治疗后 2.35(1.38, 3.63)*# 6.06(4.48, 8.77) CV/% 治疗前 18.76(12.86, 25.85) 20.48(14.07, 26.43) 治疗后 11.32(8.2, 15.97)*# 16.83(12.47, 22.01) SDBG/(mmol/L) 治疗前 1.29(0.92, 1.57) 1.23(0.78, 1.66) 治疗后 0.54(0.39, 0.86)*# 0.86(0.61, 1.29)* MBG/(mmol/L) 治疗前 6.93(5.82, 8.43) 6.85(5.54, 7.88) 治疗后 4.83(4.15, 6.04)*# 5.69(4.31, 7.31)* TIR: 葡萄糖目标范围内时间; MAGE: 平均血糖波动振幅; CV: 血糖变异系数; SDBG: 血糖标准差; MBG: 平均血糖。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组患者治疗前后自我管理行为量表评分比较
治疗前, 2组自我管理行为总分、饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，治疗组自我管理行为总分、饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理评分均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗组治疗后自我管理行为总分、饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理评分均高于治疗前，对照组治疗后自我管理行为总分、药物管理、血糖监测管理评分高于治疗前，差异均有统计学意义(P < 0.05)。对照组治疗前后饮食管理、运动管理评分差异无统计学意义(P>0.05), 见表 3。
表 3 2组患者治疗前后自我管理行为量表评分比较(x±s)分 指标 时点 治疗组(n=44) 对照组(n=43) 自我管理行为总分 治疗前 33.11±5.75 33.07±6.22 治疗后 45.55±6.00*# 37.49±6.87* 饮食管理评分 治疗前 16.07±6.16 15.95±5.96 治疗后 20.55±5.34*# 16.70±5.87 运动管理评分 治疗前 7.66±2.66 7.77±3.05 治疗后 9.95±2.47*# 7.86±2.65 药物管理评分 治疗前 3.59±1.72 3.53±1.96 治疗后 5.36±1.12*# 4.65±1.19* 血糖监测管理评分 治疗前 5.80±3.09 5.81±2.51 治疗后 9.68±2.28*# 8.28±2.77* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
GDM是妊娠期最常见的并发症之一，良好的血糖控制可显著降低不良妊娠结局发生风险，由于妊娠中后期血糖阈值会出现生理性下降, GDM患者血糖多出现轻度升高，大部分患者仅需要生活方式干预即可使血糖达标。约85%的GDM患者仅凭生活方式干预即可使血糖达到控制标准[15]。生活方式干预包括运动疗法、医学营养治疗、心理辅导等多学科综合指导[16]。既往的诊疗模式主要遵循以疾病为中心的原则，患者多需要至不同科室就诊，不仅增加了患者负担，也降低了患者依从性和血糖达标率。因此建立高效的糖尿病管理模式尤为重要。
SMA模式是一种在团体环境中提供连续性个人医疗服务的创新管理模式[17], 一般由一组特定的医学专家，包括专科医生、心理咨询师、护士、营养师、药师等，轮流对每位患者进行诊疗和宣教，并通过小组讨论、同伴参与等形式，让医生和同伴分享疾病诊疗过程，同时对患者提出的问题给予解答。通过医学专家现场回答和集体讨论，让每一位参与者对特定主题都有更深刻的了解[18]。本研究表明, SMA模式能够全面优化GDM患者血糖水平，在提高患者TIR的同时改善患者血糖变异度。前期研究[7]显示, SMA模式能改善2型糖尿病患者的代谢指标，同时提高患者自我管理效能，改善生存质量。多项研究[19-20]报告, SMA模式能够降低2型糖尿病患者HbA1c水平，同时可以改善血压及血脂水平。研究[21]显示, SMA模式可改善1型糖尿病患者HbA1c水平。SMA模式在GDM患者中的应用鲜有报道，临床多应用HbA1c评估SMA效果，较长的评估周期(8~12周)无法动态反映GDM病情变化。FGM可显示14 d的动态葡萄糖图谱，并能够提供血糖均值、变异度、低血糖等多维度数据，被推荐用于GDM患者的血糖管理。本研究发现，SMA模式可全面改善GDM患者血糖水平，与对照组相比，治疗组TIR增加，血糖均值下降。孕期血糖变异度大可增大患者不良妊娠结局的发生风险。本研究发现, SMA模式同样能够改善GDM患者孕期血糖变异度，而对照组治疗前后血糖变异度无显著改善，提示SMA模式在降低患者血糖水平的同时，能够减少血糖波动水平，使患者孕期血糖更为平稳。
良好的自我管理能力是维持良好代谢指标的内在动力。RILEY S S B等[22]发现，SMA模式能满足患者心理社会需求，提高自我管理能力。本研究发现, SMA可提高GDM患者的自我管理行为能力，且治疗组治疗后自我管理行为总分、饮食管理、运动管理、药物管理、血糖监测管理评分均高于治疗前，而对照患者仅药物管理及血糖检测有所改善，在饮食及运动管理方面无显著改善，可能与SMA开展形式有关，SMA由医务人员按主题分类进行小组讨论，以问题为导向为患者解决临床问题，“多对多”形式能实现同伴支持，全面提升患者自我管理行为能力。
SMA模式作为糖尿病管理领域的新兴诊疗模式，在改善GDM患者血糖水平方面具有显著效果，并显示出良好的应用潜力。然而，其实际应用仍面临团队成员配置难题及缺乏统一标准的挑战，需通过更多临床研究以优化和完善。此外，本研究还存在一定局限性: 首先，本研究纳入的样本量相对较小，限制了结果的广泛适用性，未来需在大样本量的真实世界研究中进一步验证SMA模式的诊疗价值; 其次，当前研究观察指标局限于血糖水平，未包括不良妊娠结局、孕妇及子代长期代谢转归等关键指标。因此，后续研究应拓宽观察范围，为SMA模式的全面评估提供更为坚实的科学基础。
综上所述, SMA模式在提高GDM患者血糖管理和自我管理行为能力方面具有积极作用，但未来需要开展更大规模的研究和纳入更多观察指标进一步验证其临床应用价值，以推动该模式在GDM管理中的广泛应用和优化。
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表 1 认知功能的相关影响因素分析(x±s)[n(%)]
变量 数值 认知功能 即刻记忆 视觉广度 言语功能 注意 延时记忆 年龄/岁 32.21±12.47 -0.064 -0.050 0.045 -0.041 -0.138 性别 男 59(50.43) -0.042 -0.165 -0.110 -0.023 -0.066 女 58(49.57) 受教育程度/年 7.68±4.36 0.033 0.072 -0.037 -0.015 -0.085 吸烟 有 49(41.88) 0.033 0.051 -0.052 0.076 -0.108 无 68(58.12) 首次发病年龄/岁 24.40±6.44 -0.121 -0.014 0.110 -0.069 -0.046 PANSS阳性分/分 19.68±8.70 -0.055 -0.027 0.017 -0.021 0.042 PANSS阴性分/分 26.06±10.08 -0.130 -0.030 -0.048 -0.152 -0.046 PANSS总分/分 75.22±14.13 -0.112 -0.032 0.038 -0.113 -0.023 氯丙嗪当量/(mg/d) 797.61±504.91 0.127 0.045 -0.023 0.021 0.055 抗精神病药物类别 第一代 17(14.53) -0.203* 0.007 -0.132 0.047 -0.159 第二代 100(85.47) CRP/(mg/L) 4.68±2.42 0.011 -0.086 -0.093 -0.011 0.032 EGF/(ng/mL) 1.83±0.71 0.098 0.025 0.023 0.146 -0.066 EGF×CRP — 0.179 0.380** 0.134 0.127 0.235 PANSS: 阳性和阴性症状量表; CRP: C反应蛋白; EGF: 表皮生长因子。认知功能项目中所列数据均为r, 且*P < 0.05,* *P < 0.001。 
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表 2 患者视觉广度的分层回归分析
变量 模型1 模型2 模型3 β t β t β t 年龄 -0.076 -0.721 -0.059 -0.675 -0.008 -0.105 受教育程度 0.044 0.351 0.035 0.347 0.058 0.834 吸烟 0.024 0.282 0.027 0.255 0.078 0.754 首次发病年龄 -0.104 -1.150 -0.104 -1.154 -0.090 -1.020 PANSS总分 -0.123 -1.027 -0.093 -1.026 -0.068 -0.748 抗精神病药物类型 -0.179 -1.837 -0.169 -1.840 -0.168 -1.900 EGF — — 0.059 0.543 -0.059 -0.434 CRP — — 0.023 0.133 0.045 0.361 CRP×EGF — — — — 0.411 4.436** R2 0.060 0.063 0.209 F 1.155 0.895 3.100* △R2 0.060 0.003 0.146 △F 1.155 0.018 19.498** PANSS: 阳性和阴性症状量表; CRP: C反应蛋白; EGF: 表皮生长因子。分层回归分析中,*P < 0.05,* *P < 0.001。
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