Research progress of dexamethasone in peripheral nerve block
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摘要:
近年来，周围神经阻滞技术随着超声的普及在临床上得到了广泛开展。以地塞米松为代表的长效糖皮质激素作为局部麻醉药佐剂被应用于外周神经阻滞中，可延长感觉与运动阻滞时间，改善术后镇痛效果，然而其作用特点与给药途径及剂量等方面尚存在争议。本文就上述有关问题的最新研究进展进行综述，旨在为神经阻滞实践提供参考。
Abstract:In recent years, with the popularity of ultrasound, peripheral nerve block has been widely used in clinical practice. Long-acting glucocorticoids represented by dexamethasone are used in peripheral nerve block as local anesthetic adjuvant, which is believed to prolong the time of sensory and motor block and improve postoperative analgesia effect. However, its action characteristics, route and dose are still controversial. This paper reviewed the latest research progress on nerve block in order to provide reference for the practice of nerve block.
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Keywords:
- peripheral nerve block /
- adjuvant /
- dexamethasone /
- local anesthetics
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近年来，随着快速康复外科的兴起及床旁超声技术的普及，周围神经阻滞(PNB)越来越受到重视[1-2]。相较于全身麻醉，神经阻滞麻醉术中的生命体征更加平稳，可有效减少阿片类药物及其他全麻药用量，从而降低呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良事件的发生率，促进患者快速康复。神经阻滞作为多模式镇痛的一部分，还可提供充分的术后镇痛，在降低医疗费用的同时，有利于提高患者满意度。然而，单次使用传统局部麻醉药行神经阻滞往往有效作用时间不足，目前已有多种手段可延长阻滞时间，提高术后镇痛效果。一是在神经周围置入导管连续给药，但导管护理相对困难，有出现局部感染、导管移位或脱出的风险。二是使用诸如布比卡因脂质体这类较新的超长效局部麻醉药，单次作用时间可达72 h, 但其有效性及安全性尚需更多研究以验证[3]。在局部麻醉药中加入肾上腺素、可乐定、右美托咪定、氯胺酮、阿片类药物、地塞米松(DEX)等辅助药物，也是提升阻滞效果的一种重要手段[4-5]。本文就DEX在神经阻滞中的最新临床成果展开综述。
1. 药理特点及作用机制
DEX是一种临床常见的长效糖皮质激素，组织半衰期36~54 h, 药理作用包括抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等。围术期常应用DEX降低术后恶心呕吐的发生率。DEX作为佐剂延长局部麻醉药神经阻滞作用时间的具体机制尚不十分明确，可能的机制包括: 通过糖皮质激素受体作用，促进无髓鞘C纤维上的抑制性钾离子通道激活，从而抑制该纤维传导伤害性刺激[6]; 提高局部血管对儿茶酚胺类血管活性物敏感性，通过间接缩血管效应及降低血管通透性使得血液对局部麻醉药物的吸收减缓; 全身系统性抗炎作用，抑制炎性介质产生从而增强镇痛作用[7]。
2. 作用效果
局部麻醉药中添加DEX作为佐剂已广泛应用于腹横肌平面、坐骨神经、臂丛、胸椎旁等多种临床常见的神经阻滞中。一项随机对照研究[8](共纳入575例接受腹横肌平面阻滞的患者)的Meta分析结果显示，在术后4、6、12 h, DEX组的视觉模拟评分法(VAS)评分较对照组显著降低，术后24 h阿片类药物用量也有所减少，且术后首次追加镇痛药时间较对照组晚3 h。HAZRATI E等[9]在指神经阻滞中也发现利多卡因配伍DEX可改善术后镇痛效果。BUDANIA L S等[10]对50例中耳乳突手术患者行耳神经阻滞后发现, 0.25%的布比卡因加入2 mg DEX作为佐剂后，镇痛时间显著延长，术后镇痛药需求量也有所减少。随着超长效的布比卡因脂质体进入临床，已有研究[11]表明在肌间沟臂丛阻滞的非劣效性试验中，使用DEX作为普通布比卡因佐剂，与仅用布比卡因脂质体的作用效果相当。PEHORA C等[12]曾发表一篇纳入35项RCT研究的Meta分析，纳入的文献以上肢手术为主, PNB借助体表标记盲探、找异感，或使用神经刺激仪、超声引导下完成，使用的局部麻醉药包括0.5%罗哌卡因、0.5%布比卡因或左布比卡因、1.5%利多卡因及甲哌卡因、丙胺卡因，加入DEX的剂量从4 mg至10 mg不等，在纳入27项RCT研究共1 625例患者后发现, DEX组感觉阻滞时间较安慰剂组延长6.70 h (95%CI为5.54~7.85), 且运动阻滞时间延长也可达5.87 h (95%CI为4.44~7.30), 研究还发现DEX组术后12 (MD -2.08, 95%CI为-2.63~-1.53)、24 (MD -1.63, 95%CI为-2.34~-0.93) h VAS评分更低, 24 h阿片类药物消耗量(MD 19.25 mg, 95%CI为5.99~32.51)更少。然而此研究发表后, NOORI N等[13]使用与该Meta分析所纳入文献浓度一致的布比卡因，对接受门诊足踝手术的患者行腘神经及隐神经阻滞后发现, 0.5%布比卡因中加入8 mg DEX后镇痛时间并未显著延长。同时，一项纳入60例女性患者的前瞻性RCT[14]结果显示，在单侧乳房切除术中，应用0.2%罗哌卡因行胸神经阻滞，局麻药中加入8 mg DEX的试验组较对照组并未延长镇痛时间(P=0.680), 2组术后72 h阿片类消耗量及VAS评分比较，差异也无统计学意义。
上述研究结果提示DEX作为PNB佐剂的临床效果仍需进一步探讨。既往Meta分析本身受所纳入研究的低质量证据及较大临床异质性影响，譬如不同的阻滞部位与阻滞技术、不同剂量的DEX、加或不加肾上腺素等，其结论尚不完全可靠。为了进一步探究PNB中应用DEX的药效学, MARHOFER P等[15]招募24位健康男性志愿者完成了一项随机、三盲、交叉研究，该研究中对每位志愿者应用0.56%罗哌卡因进行3次超声引导下尺神经阻滞，每次间隔最少7 d, 1次为对照组, 1次为神经周围注射4 mg地塞米松组, 1次为静脉注射4 mg地塞米松组，若以患者对针刺测试给出的VAS评分评估感觉阻滞情况，则3组间的感觉阻滞持续时间及起效时间差异不显著。该研究虽然提示DEX在志愿者中对延长感觉阻滞时间并无帮助，其对神经组织似乎无直接作用，但仍不足以彻底否定DEX在临床观察中所显示的效果。
3. 给药途径及剂量
除了将DEX加入到局部麻醉药液中注射于外周神经周围外，直接静脉注射也可获得一定效果。HONG B等[16]分析了120例接受锁骨上臂丛阻滞的上肢骨科手术，发现与对照组相比，静脉给予10 mg DEX的镇痛持续时间延长了2.6 h。而在一项共纳入5 728例患者的网状Meta分析[17]中，仅应用局麻药行锁骨上臂丛神经阻滞的对照组其感觉阻滞、运动阻滞及镇痛持续时间分别为401 (95%CI为366~435)、369 (95%CI为330~408)及435(95%CI为386~483) min, 静脉给予DEX, 则上述时间较对照组分别延长477 (95%CI为160~795)、289 (95%CI为129~448)及478(95%CI为277~679) min, 效果较为显著。该研究同时发现，神经周围给药与静脉给药在上述阻滞时间上并无显著差异(该研究中定义差异超过2 h为显著)，这也侧面佐证了DEX可能是通过全身系统性抗炎作用而增强镇痛效果。HEESEN M等[18]对10项低偏移风险的高质量研究进行Meta分析，共纳入783例患者，结果显示神经周围给药较静脉给药镇痛持续时间长241 min (95%CI为87~394), TSA序贯分析提示样本量已足够，统计结论趋于稳定，说明神经周围给药有更长的感觉、运动阻滞时间，但该研究存在的发表偏移可能使结论具有一定局限性。BHATIA N等[19]的一项药效学研究显示，在锁骨上臂丛阻滞中, DEX在2种不同给药方式下，最大血浆药物浓度及其达峰时间是近似的，神经周围给药后，大部分经系统性吸收而发挥全身性作用。虽然神经周围应用DEX在慢性疼痛治疗中较常见，但考虑到将DEX作为佐剂，并应用于延长术中感觉及运动阻滞时间及术后镇痛持续时间等方面，相关机构尚未正式批准，故临床使用仍需谨慎。
既往研究[12]中, DEX的使用剂量多为8 mg, 而1、2、2.5、4、5、7.5、10 mg也均有报道。GOUDA N等[20]在对79例接受0.5%罗哌卡因臂丛阻滞的骨科患者进行研究后发现，神经周围给予1 mg DEX即可有效延长感觉阻滞时间，而2 mg及4 mg组与1 mg组并无统计学差异。而一项纳入33项随机对照研究共包含2 138例患者的Meta回归分析[21]则显示，在接受臂丛阻滞的上肢手术患者中，周围神经给予4 mg DEX其作用即达到封顶效应，可使中短效、长效局麻药的镇痛持续时间分别增加6 h及8 h，而继续增加剂量并不会使镇痛持续时间进一步延长。随后发表的一项纳入360例超声引导锁骨下臂丛阻滞的多中心随机对照研究[22]也印证了该观点，该研究虽然认为布比卡因、利多卡因混合液中加入2、5、8 mg DEX在感觉与运动阻滞方面并无显著差异(文中定于差异大于3 h为显著)，但5 mg组较其他组确实可延长约2.7 h的镇痛时间。在静脉给药方面, KIM B G等[23]在对100例患者术前应用0.75%罗哌卡因，行超声引导下腘窝坐骨神经阻滞为下肢手术提供术后镇痛时发现, 10 mg效果优于2.5 mg及5 mg。TESHOME D等[24]研究也佐证了静脉给予较大剂量可能效果更好，该研究发现，静脉给予10 mg DEX的镇痛持续时间长于4 mg及8 mg。倘若如前文所述，神经周围给予DEX所出现的镇痛时间延长，主要是通过系统性吸收所获得的全身效应，且2种给药途径的药效学差异不显著，那么2种途径下的最佳剂量或许接近，但目前尚无大样本多中心随机对照研究或Meta分析支持这一观点。
4. 相关并发症
由于药理作用特点，围术期应用糖皮质激素有导致血糖升高、增加局部或全身感染发生率、抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等风险，可能影响术后切口愈合。然而近期发表的一篇纳入1 222例接受非心脏大手术患者的研究[25]结果提示，术中静脉给予0.2 mg/kg DEX, 可降低术后恶心呕吐及急性肾损伤的发生率，同时并不会影响切口愈合，也不会增加术后14 d的并发症发生率及全因死亡率(HR=0.74, 95%CI为0.64~1.09, P=0.18)。上述研究中血糖升高至需胰岛素纠正的发生率略高于对照组，但2组间差异无统计学意义(OR=1.36, P=0.06)。外周神经给予临床剂量的DEX不会改变局麻药的神经毒性, GAGNE O J等[26]一项250例下肢手术回顾性队列研究显示，罗哌卡因加入DEX后，神经损伤发生率较对照组差异不显著，但神经恢复时间有所延长。既往动物实验[27]结果表明，小鼠坐骨神经周围应用DEX并不会增加局部炎症反应及神经的沃勒变性发生率。PEHORA C等[12]Meta分析结果也提示，周围神经给药并不会增加术后轻中度并发症的发生率，组间术后恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、耳鸣、感觉异常、心动过缓、低血压等发生率差异均不显著。
5. 小结与展望
综上所述，围术期应用DEX作为佐剂对改善神经阻滞具有一定效果，无论是加入局部麻醉药中应用于神经周围，还是直接静脉给药，都可延长阻滞时间，增强术后镇痛效果，减少术后阿片类药物用量，但2种用药方式的具体作用机制仍需深入探讨，二者在实现最佳镇痛效果时的适宜剂量也需明确，神经周围应用DEX的安全性问题也需进一步研究验证。DEX作为最常见的糖皮质激素之一，价格低廉，在临床中应用广泛，其可作为佐剂谨慎应用于神经阻滞中，以满足临床需求。
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