Long non-coding RNA MIR22HG regulates CTLA4 through microRNA-9-3p to inhibit prostate cancer
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摘要:目的
探讨长链非编码RNA(LncRNA)MIR22HG通过微小RNA-9-3p(miR-9-3p)调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抑制前列腺癌的机制。
方法收集26例前列腺癌组织样本和26例前列腺增生组织样本，培养VCAP、PC3、LNCap和DU145细胞。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测前列腺癌组织、前列腺增生组织及4种前列腺癌细胞的MIR22HG和miR-9-3p mRNA水平。筛选MIR22HG和miR-9-3p mRNA表达较高的细胞。将筛选出的细胞按不同干预方法分为OE-CTLA4(CTLA4过表达组)、OE-MIR22HG(MIR22HG过表达组)、miR-9-3p mimic(miR-9-3p过表达组)、OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic(MIR22HG及miR-9-3p联合过表达组)、OE-NC+NC mimic(转染对照组)、NC mimic(miR-9-3p过表达对照组)。采用TargetScan数据库及荧光素酶报告基因实验验证MIR22HG与miR-9-3p及miR-9-3p与CTLA4是否存在靶向抑制关系。采用qRT-PCR及Western blot检测各组细胞MIR22HG和miR-9-3p mRNA及CTLA4蛋白表达。取裸鼠96只，按干预方法不同分为OE-NC+NC mimic组(转染对照)、OE-MIR22HG组(MIR22HG过表达)及OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic组(MIR22HG及miR-9-3p联合过表达)，每组32只。接种后4周期间，每周检测小鼠原位移植瘤并统计瘤体的质量和体积变化。
结果前列腺癌细胞VCAP、PC3、LNCap和DU145细胞中, PC3细胞MIR22HG mRNA相对较低, miR-9-3p mRNA相对较高，因此选择PC3细胞进行研究。在PC3细胞中成功过表达MIR22HG, 荧光素酶报告基因实验验证了MIR22HG和miR-9-3p的靶向抑制关系，过表达MIR22HG, miR-9-3p表达下调，差异有统计学意义(P < 0.05)。TargetScan数据库预测免疫基因CTLA4和miR-9-3p的靶向关系，荧光素酶报告基因实验验证miR-9-3p和CTLA4的靶向抑制关系，过表达miR-9-3p, CTLA4表达上调，差异有统计学意义(P < 0.05)。过表达MIR22HG的裸鼠皮下肿瘤的质量降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic组裸鼠皮下肿瘤的质量、体积与OE-NC+NC mimic组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论MIR22HG与miR-9-3p存在靶向负调节关系, miR-9-3p与CTLA-4存在靶向调节关系, MIR22HG/miR-9-3p可能通过抑制CTLA4达到免疫治疗前列腺癌的目的。
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关键词:
- 长链非编码RNA MIR22HG /
- 微小RNA-9-3p /
- 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 /
- 前列腺癌
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanism of long-chain non-coding RNA (LncRNA) MIR22HG to regulate cytotoxic T-lymphocyte protein 4 (CTLA4) through microRNA-9-3p (miR-9-3p) to inhibit prostate cancer.
MethodsVCAP, PC3, LNCap and DU145 cells were cultured from Samples of 26 patients with prostate cancer and 26 patients with prostatic hyperplasia. MIR22HG and miR-9-3p mRNA levels in prostate cancer tissue, prostate hyperplasia tissue and 4 types of prostate cancer cells were determined by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The cells with higher expression of MIR22HG and miR-9-3p mRNA were screened. The selected cells were divided into OE-CTLA4 (CTLA4 overexpression group), OE-MIR22HG (MIR22HG overexpression group), miR-9-3p mimic (miR-9-3p overexpression group), OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic (MIR22HG and miR-9-3p co-overexpression group), OE-NC+NC mimic (transfection control group) and NC mimic (miR-9-3p overexpression control group). TargetScan database and luciferase reporter gene experiments were used to verify whether MIR22HG and miR-9-3p and miR-9-3p and CTLA4 had targeted inhibition relationships. The mRNA expression of MIR22HG and miR-9-3p and the protein expression of CTLA4 were detected by qRT-PCR and Western blot. A total of 96 nude mice were taken, and they were divided into OE-NC+NC mimic group (transfection control), OE-MIR22HG group (MIR22HG overexpression) and OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic group (MIR22HG and miR-9-3p co-overexpression) according to the intervention methods, with 32 mice in each group. The tumors were transplanted in situ and the changes in body mass and volume of the tumors were measured each week for 4 weeks after inoculation.
ResultsAmong adenocarcinoma cells VCAP, PC3, LNCap and DU145 cells, PC3 cells showed a relatively low MIR22HG mRNA and a relatively high miR-9-3p mRNA, so PC3 cells were selected for the study. The MIR22HG in PC3 cells was successful overexpressed, luciferase reporter gene assay verified the targeted inhibition relationship between MIR22HG and miR-9-3p, and the expression of miR-9-3p in the overexpression of MIR22HG was significantly down-regulated (P < 0.05). TargetScan database predicted the targeting relationship between immune gene CTLA4 and miR-9-3p, luciferase reporter gene assay verified the targeted inhibition relationship between miR-9-3p and CTLA4, and the expression of CTLA4 overexpressing miR-9-3p was significantly up-regulated (P < 0.05). The weight of subcutaneous tumor in nude mice overexpressed MIR22HG was significantly decreased (P < 0.05). The weight and volume of subcutaneous tumors after OE-MIR22HG+miR-9-3p mimic group showed no significant differen compared with those of the OE-NC+NC mimic group (P>0.05).
ConclusionThere is a negative regulatory relationship between MIR22HG and miR-9-3p, and there is a negative regulatory relationship between miR-9-3p and CTLA4. MIR22HG/miR-9-3p may achieve the purpose of immunotherapy for prostate cancer by inhibiting CTLA4.
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盆腔器官脱垂(POP)是指盆腔器官下降移位于阴道内或阴道外，并引发器官功能异常的妇科疾病。人口老龄化发展，绝经后妇女雌激素水平、盆腔肌肉组织支持力下降等因素，使得POP在中国中老年妇女群体中的总体患病率约为30%[1-2]。Ⅲ~Ⅳ度POP患者可采用手术治疗，而中盆腔缺陷顶端支持是手术成功的关键。骶棘韧带固定术(SSLF)是广泛应用的顶端脱垂矫正术[3], 可经阴道完成，是一种简单微创的顶端支持方法，是POP金标准术式之一[4]。但传统的SSLF存在术后阴道轴向侧偏、复发率相对较高等问题。一项随访36个月的研究[5]中, SSLF术后客观治愈率为73.3%。有学者[6-8]对SSLF进行改良，即在SSLF基础上叠加使用网片，该方法解剖复位率高，可降低复发率，但同时也存在网片侵蚀、暴露的风险，并且会使医疗费用增加。为了减少网片使用相关并发症，本研究参考改良SSLF置入的U形网片，将缝线呈U形固定在双侧骶棘韧带和宫颈/阴道残端之间，并与改良SSLF进行比较，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019年1月—2021年8月邵阳学院附属第一医院收治的77例Ⅲ~Ⅳ度POP患者的资料。采用POP定量评价系统(POP-Q)对患者的脱垂情况进行评价。纳入标准: ①符合Ⅲ~Ⅳ度POP的诊断标准，经沟通选择手术治疗者; ②合并阴道溃疡及炎症者; ③治疗后再手术者; ④合并高血压、糖尿病者; ⑤术前控制血压、血糖达手术标准者。排除标准: ①有麻醉禁忌证者; ②合并严重内科疾病者; ③对手术不耐受者; ④失访者。所有手术均由同一名有经验的盆底手术医师实施，并经过医院伦理委员会批准。
1.2 方法
告知患者各种术式的利弊，手术方式由患者自愿选择，知情同意书由患者自愿签署，根据手术方式不同分为U形固定组(42例)和网片组(35例)。U形固定组年龄(59.19±8.81)岁，孕次(4.26±1.48)次; 产次(2.74±1.21)次; 糖尿病7例，高血压12例。网片组年龄(61.57±6.39)岁，孕次(4.46±1.12)次; 产次(2.63±0.77)次; 糖尿病3例，高血压10例。U形固定组采用经阴道U形SSLF, 网片组采用网片置入的SSLF。2组患者年龄、孕产次、糖尿病及高血压患病率、POP程度等术前情况比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。2组患者均取膀胱截石位，行气管内插管全身麻醉，均无麻醉并发症发生。患者术前POP-Q分期情况见表 1。
表 1 2组患者术前POP-Q分期比较例 脱垂分度 子宫脱垂 阴道前壁膨出 阴道后壁膨出 U形固定组 网片组 U形固定组 网片组 U形固定组 网片组 Ⅰ~Ⅱ度 0 0 0 0 28 23 Ⅲ度 27 22 33 27 12 10 Ⅳ度 15 13 9 8 2 2 2组手术均采取从阴道前壁入路，于膀胱阴道间隙及膀胱宫颈间隙注射生理盐水，于膀胱沟下方1 cm处横弧形切开阴道前壁，分离膀胱宫颈间隙，分离膀胱阴道间隙上至膀胱颈处，两侧向盆壁侧后方分离至坐骨棘及骶棘韧带，使用专用的骶棘韧带缝合器将W6977不可吸收线从骶棘韧带中段穿出，两侧穿刺完成后，需切除子宫者行阴式子宫切除术，若合并阴道前壁膨出则行阴道前壁修补术，阴道前壁予桥式缝合[9]。U形固定组: 将骶棘韧带悬吊线缝合在两侧骶主韧带附着处并打结，使宫颈(或阴道残端)距处女膜缘约5 cm。将左右两侧的悬吊缝线在宫颈(或阴道后壁)前方对应打结，让缝线包绕宫颈(或阴道残端)前方，缝线在两侧骶棘韧带与宫颈(或阴道残端)之间呈“U”形固定，再缝合阴道壁切口。网片组: 裁剪网片呈“U”型，两侧臂为4 cm×1.5 cm, 横臂为3 cm×1.5 cm。将网片横臂固定在宫颈前壁肌层(保留子宫者)或阴道后壁及骶主韧带附着处(切除子宫者)，采用骶棘韧带悬吊线将网片两臂固定在骶棘韧带处。根据患者情况行SSLF的同时进行其他相关手术。U形固定组经阴道子宫全切术23例，附件切除术(双侧或单侧)11例，输卵管切除(双侧或单侧)3例，阴道前壁修补42例，阴道后壁修补42例，会阴裂伤修补39例，经闭孔无张力尿道中段悬吊术5例，宫颈部分切除1例; 网片组经阴道子宫全切术17例，附件切除术(双侧或单侧)9例，输卵管切除(双侧或单侧)2例，阴道前壁修补35例，阴道后壁修补35例，会阴裂伤修补28例，经闭孔无张力尿道中段悬吊术3例，宫颈部分切除2例。
1.3 观察指标
观察2组患者围术期的各项指标: 手术时间、术中出血量、术后自主排尿时间、肛门排气排便时间，并采取视觉模拟评分法(VAS)评分对疼痛进行评价。术后门诊复查及专人电话随访，随访包括脱垂复发、排尿排便障碍、性交痛、缝线及网片暴露或侵蚀等内容; 术前、术后6个月及12个月采用POP-Q评价复发情况，脱垂程度为Ⅱ度及以上判定为复发。当向下用力屏气时时，以脱垂最大限度出现的最远端部位距离处女膜的正负值计算POP-Q分期。应用盆底功能障碍量表(PFDI-20)、盆底障碍影响简易问卷(PFIQ-7)[10]评估患者生活质量, PFIQ-7、PFDI-20总分均为0~300分，评分越高对生活质量影响越大。应用盆底脏器脱垂/尿失禁性功能问卷(PISQ-12)评估患者性生活质量，满分48分，得分越高性功能越好[11]。观察盆腔器官脱垂情况，记录常用的量化指标阴道前壁中线距处女膜3 cm处(Aa)、阴道顶端或前穹隆到Aa点之间阴道前壁上段中的最远点(Ba)、宫颈或子宫切除后阴道顶端所处的最远端(C)、阴道后壁中线距处女膜3 cm处(Ap)、阴道顶端或后穹窿到Ap点之间阴道后壁上段中的最远点(Bp)、阴道总长度(TVL)。
1.4 统计学方法
本研究的计量资料采用(x±s)表示，采用t检验或F检验对其进行分析，并采用卡方检验对计数资料进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者围术期指标比较
网片组术后中重度疼痛7例, U型组术后疼痛5例。2组术中出血量、手术时间、尿管拔除时间、术后肛门排气、排便时间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05), 见表 2。
表 2 2组患者围术期相关指标比较(x±s)组别 术中出血/mL 手术时间/min 尿管拔除时间/d 术后肛门排气时间/d 术后肛门排便时间/d U形固定组(n=42) 79.76±16.64 104.76±25.94 2.40±1.31 1.81±0.45 3.50±1.50 网片组(n=35) 82.86±19.94 106.29±28.29 2.26±0.95 1.86±0.43 3.31±1.32 2.2 POP-Q评估指标比较
2组术后6个月及12个月的POP-Q各项指标与术前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05); 2组间术前、术后6个月及12个月POP-Q各项指标比较，差异均无统计学意义(P＞0.05), 见表 3。
表 3 2组手术前后POP-Q各项指标比较(x±s)cm 组别 时点 Aa Ba C Ap Bp TVL U形固定组 术前 2.04±0.51 2.85±0.79 3.55±1.23 -0.77±1.13 0.61±1.63 7.20±0.51 术后6个月 -2.87±0.43* -2.85±0.50* -5.56±2.13* -2.93±0.26* -2.93±0.26* 6.79±0.65* 术后12个月 -2.76±0.58* -2.74±0.59* -5.50±2.12* -2.90±0.30* -2.90±0.30* 6.75±0.61* 网片组 术前 1.96±0.51 2.74±0.86 3.54±1.45 -0.96±1.45 0.46±1.67 7.20±0.51 术后6个月 -2.84±0.47* -2.83±0.51* -5.34±2.29* -3.00±0.08* -3.00±0.08* 6.86±0.43* 术后12个月 -2.71±0.75* -2.71±0.75* -5.29±2.29* -2.91±0.28* -2.91±0.28* 6.84±0.45* Aa: 阴道前壁中线距处女膜3 cm处; Ba: 阴道顶端或前穹隆到Aa点之间阴道前壁上段中的最远点; C: 宫颈或子宫切除后阴道顶端所处的最远端; Ap: 阴道后壁中线距处女膜3 cm处; Bp: 阴道顶端或后穹窿到Ap点之间阴道后壁上段中的最远点; TVL: 阴道总长度。与术前比较, * P＜0.05。 2.3 生活质量及性生活评分比较
2组患者术后6个月及术后12个月PFDI-20评分、PFIQ-7评分、PISQ-12评分与术前比较，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组术后12个月的PFDI-20评分、PFIQ-7评分、PISQ-12评分与术后6个月比较，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组术前、术后6个月及术后12个月的PFDI-20评分、PFIQ-7评分、PISQ-12评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05), 见表 4。
表 4 2组患者手术前后生活质量及性生活评分比较(x±s)分 组别 时点 PFDI-20评分 PFIQ-7评分 PISQ-12评分 U形固定组 术前 90.33±28.18 85.70±21.11 23.82±4.10 术后6个月 21.01±7.13* 21.77±4.83* 35.89±2.87* 术后12个月 13.36±4.66*# 14.06±5.56*# 37.79±2.73*# 网片组 术前 83.87±24.63 82.58±22.60 23.40±4.35 术后6个月 20.27±5.67* 21.09±5.07* 34.85±2.85* 术后12个月 13.60±4.66*# 13.33±5.98*# 36.50±2.37*# 与术前比较, * P＜0.05; 与术后6个月比较, #P＜0.05。 3. 讨论
目前国内外对于POP尚无公认的最佳手术方式[11-12], 如何降低术后复发率及网片暴露一直是一个热点问题。据文献[13]报道, SSLF术后大部分患者半年肛门检出有悬吊缝线松弛问题，能扪及瘢痕，而1年后基本上不能触及悬吊线形成的瘢痕，阴道壁薄复发风险增高，远期效果欠佳。骶棘韧带坚韧牢固、无伸展性，不会因牵拉而松弛延长[14], 是阴道残端悬吊的有力附着点[15]。本研究创新性地将悬吊缝线包绕宫颈或阴道壁呈U形固定在坚韧的骶棘韧带上，此操作方法简单可行，可缓冲悬吊缝线在宫颈及阴道壁组织内的张力，避免缝线切割组织并减少复发的发生。本研究42例患者行U形固定, 35例行网片改良SSLF, 平均随访1~2年，均无复发病例。2组患者均合并阴道前后壁膨出，对其采用膀胱筋膜缝合及阴道壁“桥式”缝合方法，术后随访中发现5例患者Ⅱ度阴道前壁膨出，其中网片组2例, U形组3例，这可能与术后阴道轴偏向后方，导致前盆腔更容易受到的腹压增大有关[16]。合并阴道后壁膨出的患者采用自体组织“桥式”缝合及会阴体修补方法，术后随访无复发病例。
网片暴露侵蚀是应用网片的盆底手术特有并发症，孙玉菡等[6]报道改良SSLF网片暴露率为5.88%, 不可吸收缝线在阴式手术中约有30%的暴露风险[17]。本研究网片组1例糖尿病患者发生网片暴露，经阴道剪除暴露网片并予以雌激素乳膏外用后未再出现网片暴露。U形固定组术后未发生缝线暴露，将悬吊线固定在距阴道壁切缘至少1 cm处，可以降低缝线暴露率。本研究结果表明，术后PFDI-20、PFIQ-7评分优于术前, PISQ-12评分升高，提示手术改善了患者生活质量，这可能与POP症状的改善、手术修复后解剖学复位改变了身体结构，使性生活质量得到改善有关[18-19]。本研究术前U形组轻度便秘26例，网片组20例，术后便秘均有不同程度缓解。研究早期U形组2例患者新发中度便秘，经膳食、运动、建立良好的排便习惯[20]及口服麻仁润肠丸[21]等生活方式及习惯改变后, 2例患者分别在术后2个月及4个月逐渐恢复正常。便秘可能是骶棘韧带悬吊线牵拉过紧，导致直肠受压而排便困难，后期研究中施行了两侧缝线同时打结，调整两侧的缝线长度约4 cm, 避免张力过大，使顶端有一定活动度且处于中线位置不偏移。本研究后期未再出现新发便秘病例。本研究12例患者出现术后臀部及腰骶部疼痛，其中U形固定组7例，网片组5例，予以双氯芬酸钠栓塞肛镇痛治疗2~7 d后患者疼痛消失。本研究观察到穿刺深度不应超过骶棘韧带全层，悬吊线张力不应过大，术后患者疼痛发生情况减少。
综上所述，网片置入的改良SSLF和经阴道U形SSLF均是治疗中重度中盆腔器官脱垂的有效方式。SSLF中使用网片虽然降低了复发率，但存在网片暴露的可能。U形SSLF是用缝线代替U形网片，短期观察能达到MSSLF的手术效果，避免了网片使用的并发症，是值得推荐的手术方式。但本研究样本量偏小，中远期疗效还有待进一步随访总结，未来将通过改善样本选择、增加对照组、延长随访时间等方法，提高研究的科学性和可靠性。
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图 1 前列腺癌组织及细胞的MIR22HG和miR-9-3p mRNA相对表达
A: qRT-PCR检测前列腺癌组织中MIR22HG的表达(与前列腺增生组织比较, *P < 0.05); B: qRT-PCR检测前列腺癌组织中miR-9-3p的表达(与前列腺增生组织比较, *P < 0.05); C: qRT-PCR检测前列腺癌细胞中MIR22HG和miR-9-3p的表达(与VCAP相比, *P < 0.05); D: qRT-PCR检测前列腺癌组织、前列腺癌细胞中MIR22HG和miR-9-3p的表达(1: 前列腺癌组织; 2: 正常前列腺增生组织; 3: VCAP; 4: PC3; 5: LNCap; 6: DU145)。
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图 2 MIR22HG靶向抑制miR-9-3p的表达
A: MIR22HG和miR-9-3p的靶向作用位点; B: qRT-PCR检测MIR22HG的过表达效率(与OE-NC比较, *P < 0.05); C: 荧光素酶报告实验检测MIR22HG和miR-9-3p的靶向作用(与OE-NC比较, *P < 0.05); D: qRT-PCR检测过表达MIR22HG后, miR-9-3p的表达(与OE-NC比较, *P < 0.05)。
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图 3 MIR22HG通过抑制miR-9-3p调控免疫基因CTLA4
A: miR-9-3p和CTLA4的靶向作用位点; B: qRT-PCR检测过表达CTLA4后, CTLA4 mRNA表达(与OE-NC比较, *P < 0.05); C: Western blot检测过表达CTLA4后, CTLA4蛋白表达(与OE-NC比较, *P < 0.05); D: qRT-PCR检测过表达miR-9-3p后, CTLA4 mRNA表达(与NC mimic比较, *P < 0.05); E: Western blot检测过表达miR-9-3p后, CTLA4蛋白表达(与NC mimic比较, *P < 0.05); F: 荧光素酶报告实验检测miR-9-3p和CTLA4的靶向作用(与NC mimic比较, *P < 0.05); G: qRT-PCR检测过表达MIR22HG和miR-9-3p后, CTLA4的表达情况(与OE-NC+NC mimic比较, *P<0.05); H: Western blot检测过表达MIR22HG和miR-9-3p后, CTLA4的表达情况(与OE-NC+NC mimic比较, *P<0.05)。
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1. 薛晓丹，周艳菲，阎慧娟. 保留子宫的经阴道骶棘韧带悬吊术治疗中重度盆腔器官脱垂患者的效果研究. 实用临床医药杂志. 2025(04): 87-91 . 
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2. 林伟雄，卢燕. 骶韧带阻滞的研究进展. 中外医学研究. 2024(25): 176-180 . 百度学术
3. 张红英，申丽辉. 传统单侧骶棘韧带固定术治疗盆腔脱垂的疗效. 中国城乡企业卫生. 2024(12): 161-163 . 百度学术
4. 郭娟，刘艳，邵琰玉，王一娜，许洁. 经阴道骶棘韧带固定术联合传统阴式手术治疗中重度盆腔器官脱垂的临床疗效. 中国医师杂志. 2024(11): 1691-1694 . 百度学术
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