乳腺癌组织中黑色素瘤缺乏因子2的表达及其临床意义

方佳彦; 梁宝珍; 邹梦琦; 杨宇峰

doi:10.7619/jcmp.20221829

乳腺癌组织中黑色素瘤缺乏因子2的表达及其临床意义

1.
广东省东莞市松山湖中心医院肿瘤科, 广东东莞, 523326
2.
广东省东莞市松山湖中心医院乳腺甲状腺科, 广东东莞, 523326
3.
广东省东莞市松山湖中心医院病理科, 广东东莞, 523326

基金项目:

广东省东莞市社会科技发展(一般)项目 202050715024873

详细信息

中图分类号: R737.9;Q81
计量
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出版历程
- 收稿日期: 2022-06-10
- 网络出版日期: 2022-12-22

Expression of absent in melanoma 2 in breast cancer and its clinical significance

1.
Department of Oncology, Songshanhu Central Hospital in Dongguan City ofGuangdong Province, Dongguan, Guangdong, 523326
2.
Department of Mammary Gland and Thyroid, Songshanhu Central Hospital in Dongguan City ofGuangdong Province, Dongguan, Guangdong, 523326
3.
Department of Pathology, Songshanhu Central Hospital in Dongguan City of Guangdong Province, Dongguan, Guangdong, 523326

摘要

摘要:
目的
探讨乳腺癌组织中黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)的表达及其临床意义。
方法
选择乳腺癌患者118对癌组织及癌旁组织, 采用免疫组化方法检测癌组织及癌旁组织中AIM2的表达，分析癌组织中AIM2表达与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线分析AIM2蛋白与乳腺癌患者生存期的关系; 采用COX回归分析探讨乳腺癌患者无瘤生存期及总生存期的影响因素。
结果
乳腺癌组织中AIM2阳性率低于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.05);乳腺癌组织免疫组化评分低于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.05);癌组织中AIM2表达与肿瘤直径、淋巴结转移、临床分期和脉管内癌栓相关(P < 0.05);Kaplan-Meier分析结果表明，乳腺癌组织中AIM2低表达患者有更短的总生存期及无瘤生存期(χ²=9.072、6.101, P=0.004、0.015);多因素Cox回归分析显示, AIM2(OR=3.387, 95%CI: 1.033~21.440, P=0.047)是乳腺癌患者无瘤生存期的独立影响因素。
结论
AIM2在乳腺癌组织中低表达，提示乳腺癌患者预后不良。
- 乳腺癌 /
- 黑色素瘤缺乏因子2 /
- 临床病理特征 /
- 预后
Abstract:
Objective
To investigate the expression and clinical significance of absent in melanoma 2 (AIM2) in breast cancer tissues.
Methods
A total of 118 pairs of cancer tissues and adjacent tissues from breast cancer patients were selected. Immunohistochemistry was used to detect the expression of AIM2 in cancer tissues and adjacent tissues, the relationships between AIM2 expression in cancer tissues and clinicopathological characteristics were analyzed. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the relationship between AIM2 protein and survival of breast cancer patients; COX regression analysis was used to explore the influencing factors of tumor-free survival and overall survival of breast cancer patients.
Results
The positive rate of AIM2 in breast cancer tissues was lower than that in adjacent tissues, and the difference was statistically significant (P < 0.05); the immunohistochemical score of breast cancer tissue was lower than that of adjacent tissue, and the difference was statistically significant (P < 0.05); the expression of AIM2 in cancer tissue was correlated with tumor diameter, lymph node metastasis, clinical stage and intravascular tumor thrombus (P < 0.05); Kaplan-Meier analysis showed that patients with low AIM2 expression in breast cancer tissue had shorter overall survival and disease-free survival (χ²=9.072, 6.101; P=0.004, 0.015); COX multivariate regression analysis showed that AIM2 (OR=3.387; 95%CI, 1.033 to 21.440; P=0.047) was an independent influencing factor of tumor-free survival in breast cancer patients.
Conclusion
AIM2 is lowly expressed in breast cancer tissues, and it suggests that the prognosis of breast cancer patients is poor.
- breast cancer /
- absent in melanoma 2 /
- clinicopathological features /
- prognosis

HTML全文

尖锐湿疣(CA)属于良性增生性性传播疾病，因人乳头瘤病毒(HPV)感染所致, 20~50岁人群感染较多，以生殖器和肛周疣状增生性皮疹为主要临床表现^[1]。目前，临床主要采用5-氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗CA, 可直接杀灭病变细胞，破坏病变组织内血管，引起组织坏死脱落，临床疗效佳^[2-3]。近些年，临床对CA的研究逐渐加深，并证实CA的发生与机体细胞免疫功能降低有关^[4-5]。人干扰素α-2β是一类干扰素α药物，可促使生成抗病毒蛋白，对胞内病毒复制产生抑制，使自然杀伤细胞活性增强，促进免疫功能，减少复发^[6]。趋化因子配体19(CCL19)是C-C家族成员，能够结合B细胞表面的趋化因子受体7(CCR7)参与免疫及炎症反应^[7]。基质金属蛋白酶(MMP)-3由巨噬细胞分泌，能调控炎症、细胞因子的表达，影响趋化因子的释放和合成，并参与细胞多个生物学过程^[8]。本研究探讨人干扰素α-2β联合ALA-PDT治疗CA的效果，并观察血清CCL19、MMP-3水平变化，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

将2022年8月—2023年7月本院收治的86例CA患者纳入本研究。纳入标准: ①符合CA相关诊断标准^[9]者; ② 14 d内无抗病毒治疗史者。排除标准: ①光敏剂或干扰素过敏者; ②合并其他性传播疾病或恶性肿瘤者; ③ 2个月内有免疫治疗史者; ④孕妇、哺乳期女性; ⑤肾脏病变者; ⑥有精神障碍疾病者。86例患者根据随机数字表法分成对照组和观察组，每组43例。观察组男30例，女13例；年龄18~59岁，平均(35.51±6.23)岁；病程1.5~11.5个月，平均(6.57±1.92)月；皮损形状为菜花状21例，鸡冠状、乳头状各11例。对照组男27例，女16例；年龄20~56岁，平均(35.60±6.17)岁；病程1.5~12.5个月，平均(6.63±1.87)月；皮损形状为菜花状19例，鸡冠状、乳头状各12例。2组性别、年龄、病程、皮损形状比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经阜阳市人民医院医学伦理委员会批准(20240369)。本研究患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法

对照组采用ALA-PDT治疗，根据皮损面积，配制20%的ALA凝胶留用，无菌棉上涂匀ALA凝胶并外敷于病灶处，先分层隔湿，再予以避光敷药3 h, 术前选择5%复方利多卡因乳膏(北京同方，国药准字H20063466, 规格10 g/支)表面麻醉, LED大光斑仪器(武汉亚格光电，型号LED-IB), 功率密度80 mW/cm², 病灶均照射20 min, 能量密度100 J/cm², 1次/周，治疗4周。观察组采用ALA-PDT联合人干扰素α-2β治疗，在对照组基础上于ALA-PDT末次治疗后，涂抹人干扰素α-2β[兆科药业(合肥)有限公司，国药准字: S20010054]治疗, 4次/d, 连续治疗4周。

1.3 观察指标

临床疗效: 治疗后3个月时评价疗效，痊愈为无疣体，无皮损，病区恢复正常，醋酸白试验呈阴性, 3个月内未复发; 显效为皮损面积减少>60%, 弱阳性; 有效为皮损面积减少30%~60%, 中等阳性; 无效为皮损面积减少 < 30%, 强阳性。T细胞亚群: 治疗前后取患者空腹静脉血5 mL, 经3 000 r/min离心15 min后，将上层血清收集，存于-80 ℃待后续测定，以流式细胞仪检测血清T细胞亚群变化情况。血清指标: 治疗前后以酶联免疫吸附法(ELISA)对CCL19、MMP-3水平进行检测，试剂盒购自伊艾博(武汉)科技股份有限公司(货号E0096h、E0101h)。记录治疗期间红肿、瘙痒、疼痛、感染等不良反应发生情况。随访6个月，记录复发率和平均复发疣体数量。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行分析，计量资料以(x±s)表示，组内、组间比较分别以配对t检验和独立样本t检验，计数资料以[n(%)]表示，行χ²检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 2组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。

表 1 2组临床疗效比较[n(%)]

组别	n	痊愈	显效	好转	无效	总有效
对照组	43	17(39.53)	10(23.25)	6(13.95)	10(23.26)	33(76.74)
观察组	43	21(55.81)	14(32.56)	5(11.63)	3(6.98)	40(93.02)^*
与对照组比较, *P < 0.05。

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2.2 2组患者治疗前后血清T细胞亚群比较

2组治疗前血清T细胞亚群水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺较对照组升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。

表 2 2组患者治疗前后血清T细胞亚群比较(x±s)

组别	n	CD4⁺/%		CD8⁺/%		CD4⁺/CD8⁺
组别	n	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	43	24.51±4.31	30.48±5.45^*	21.08±4.93	23.11±5.47^*	1.05±0.25	1.51±0.17^*
观察组	43	24.47±4.36	39.42±5.76^*#	20.97±5.01	27.30±5.35^*#	1.03±0.27	1.70±0.20^*#
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。

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2.3 2组患者治疗前后血清CCL19、MMP-3水平比较

2组治疗前血清CCL19、MMP-3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，与对照组比较，观察组血清CCL19升高，MMP-3下降，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。

表 3 2组患者治疗前后血清趋化因子配体19、基质金属蛋白酶-3水平比较(x±s)

组别	n	趋化因子配体19/(ng/L)		基质金属蛋白酶-3/(μg/L)
组别	n	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	43	110.71±38.01	195.16±44.15^*	96.03±24.21	167.35±39.12^*
观察组	43	110.68±37.74	236.50±52.06^*#	95.96±24.13	152.03±32.82^*#
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。

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2.4 2组不良反应比较

2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。

表 4 2组不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	n	红肿	瘙痒	疼痛	感染	合计
对照组	43	2(4.65)	0	1(2.33)	1(2.33)	4(9.30)
观察组	43	3(6.98)	1(2.33)	1(2.33)	1(2.33)	6(13.95)

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2.5 2组平均复发疣体数量和复发率比较

对照组复发率、平均复发疣体数量高于观察组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。

表 5 2组平均复发疣体数量和CA复发情况比较(x±s)[n(%)]

组别	n	CA复发	平均复发疣体数量/个
对照组	43	9(20.93)	2.01±0.71
观察组	43	2(4.65)^*	1.35±0.43^*
与对照组比较, * P < 0.05。

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2.6 典型病例

患者，女, 40岁，肛周部位出现菜花状疣体，病理检查结果为鳞状上皮乳瘤，无滴虫和霉菌感染，治疗方案为ALA-PDT联合人干扰素α-2β, 疗效满意，随访6个月无复发。患者，男, 37岁，肛周部位出现菜花状疣体，病理检查结果为鳞状上皮乳瘤，治疗方案为ALA-PDT, 疗效满意，随访6个月无复发。

3. 结论

CA是常见性传播疾病之一，发病率在我国仅次于淋病，位居性中国传播疾病发病率第2位^[10]。该病潜伏期长，传染性强，易复发，主要病因包括个人卫生不佳及不洁性生活^[11]。尽管临床治疗CA的方法多样，但疗效存在显著差异，且常出现复发情况^[12]。目前, CA治疗的首选方案为氨基酮戊酸光动力疗法，主要通过光动力学反应精准破坏病变组织，具有减轻病灶周围组织损伤、高度靶向性、毒性较低等优势。此外，该疗法还能利用光纤技术将激光精准引导至组织深部，进一步减轻创伤^[13]。刘涛^[14]研究针对乙肝患者采用包含人干扰素α-2β的综合疗法，结果显示该疗法能有效调节T淋巴细胞功能，减轻炎症反应，并改善免疫应激状态。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组复发率、平均复发疣体数量高于观察组，差异有统计学意义(P < 0.05)。以上结果表明ALA-PDT联合人干扰素α-2β可根除疣体，有效治疗疣体及周围临床感染，控制CA复发。原因可能为ALA-PDT选择适宜波长的光激活5-氨基酮戊酸光敏剂与分子氧产生反应，生成具有高强度活性的单态氧和自由基，在与相邻大分子反应后破坏蛋白质、脂质、核酸及其他细胞成分，使病变细胞缺氧或坏死，从而消除潜在感染病灶^[15]; 人干扰素α-2β可与靶细胞表面的干扰素受体结合，阻止病毒蛋白质合成，并能提高机体免疫力等^[16-17]。罹患CA后, T淋巴细胞亚群在体内表现为失衡状态，导致CD8⁺上调，CD4⁺下降，CD4⁺/CD8⁺下降，从而引发细胞免疫反应受到抑制，促使病情迁延不愈, 导致CA复发^[18]。本研究中，观察组治疗后CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺高于对照组，对照组和观察组不良反应发生率分别为9.30%和13.95%, 说明联合治疗能够改善患者免疫功能，减少不良反应的发生，进一步提高治疗效果，与蔡光辉等^[19]研究结果一致。

除辅助性T细胞外, CCL19、MMP-3等生物标志物与CA的免疫应答、局部炎症发生有关^[20-21]。MMP-3与炎症标志物和淋巴细胞亚群水平相关，CCL19能促进T细胞募集到炎症部位，干扰淋巴细胞和树突状细胞的稳态运输，与T细胞反应和抗肿瘤免疫有关^[22-23]。JAYAKUMAR H等^[24]研究认为, CCL19标志物的高表达是抑制宫颈肿瘤进展和影响患者总生存期良好预后指标。罗红玉等^[22]研究发现, HPV感染是影响CA患者ALA-PDT治疗后复发的危险因素, CCL19高表达是影响患者复发的保护因素。BADO P等^[25]研究发现, MMP-1和MMP-3启动子区的单核苷酸多态性可产生Ets结合位点，这些单核苷酸多态性与人乳头瘤病毒感染和复发等生物学过程有关。本研究中，观察组治疗后血清CCL19水平高于对照组, MMP-3水平低于对照组，说明联合治疗能提高CCL19水平，降低MMP-3水平，但MMP3、CCL19是否与CA的发生、发展密切相关，仍需要更多临床试验进一步证实。

综上所述, ALA-PDT联合人干扰素α-2β治疗CA效果显著，可调节血清T细胞亚群水平，降低MMP-3水平，提升CCL19水平，且安全性较好。

图 1 免疫组化方法检测乳腺癌组织和癌旁组织中AIM2的表达

A: 乳腺癌组织中AIM2的表达; B: 癌旁组织中AIM2的表达; C: AIM2在乳腺癌组织和癌旁组织中免疫组化评分比较。放大倍数为200倍，免疫组化具体方法为SP法。

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图 2 Kaplan-Meier法分析AIM2表达高低与生存期的关系

A: AIM2表达高低与无瘤生存期的关系; B: AIM2表达高低与总生存期的关系。

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表 1 AIM2表达与乳腺癌临床病理特征的关系

临床病理参数	分类	n	AIM2表达		χ²	P
临床病理参数	分类	n	高表达	低表达	χ²	P
年龄	< 50岁	62	30	32	0.136	0.712
	≥50岁	56	29	27
组织学分级	Ⅰ级	17	11	6	1.718	0.190
	Ⅱ~Ⅲ级	101	48	53
组织学类型	非特殊型浸润性癌	114	58	56	0.259	0.619
	特殊型浸润性癌	4	1	3
神经侵犯	有	32	15	17	0.172	0.679
	无	86	44	42
脉管内癌栓	有	34	12	22	4.132	0.042
	无	84	47	37
分子分型	较高风险型	39	18	21	0.345	0.557
	较低风险型	79	41	38
TNM分期	Ⅰ~Ⅱ期	92	53	39	9.669	0.002
	Ⅲ期	26	6	20
肿瘤直径	≤2 cm	61	25	36	4.106	0.043
	>2 cm	57	34	23
淋巴结转移	无	93	41	52	6.141	0.013
	有	25	18	7
较高风险型: 三阴型+HER-2过表达型; 较低风险型: Luminal A型+Luminal B型。

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表 2 乳腺癌患者无瘤生存期影响因素的COX回归分析

参数	单因素分析		多因素分析
参数	HR(95%CI)	P	HR(95%CI)	P
年龄	1.677(0.412~5.421)	0.711	—	—
病理分级	0.567(0.112~6.110)	0.605	—	—
组织学类型	2.610(0.312~31.921)	0.401	—	—
神经侵犯	2.011(0.310~11.124)	0.436	—	—
分子分型	0.510(0.420~2.410)	0.217	—	—
TNM分期	0.191(0.055~0.847)	0.007	0.227(0.107~0.733)	0.019
AIM2蛋白	5.574(1.069~24.110)	0.036	3.387(1.033~21.440)	0.047
脉管内癌栓	6.741(1.022~25.133)	0.048	5.112(0.994~19.433)	0.062
肿瘤直径	5.465(1.166~11.796)	0.044	4.229(0.937~16.440)	0.077
淋巴结转移	4.958(1.648~15.737)	0.029	3.982(1.220~19.407)	0.038

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表 3 乳腺癌患者总生存期影响因素的COX回归分析

参数	单因素分析		多因素分析
参数	HR(95%CI)	P	HR(95%CI)	P
年龄	1.062(0.201~5.357)	0.944	—	—
病理分级	0.942(0.168~9.778)	0.919	—	—
组织学类型	5.838(0421~77.47)	0.230	—	—
神经侵犯	2.142(0.246~29.557)	0.552	—	—
分子分型	1.274(0.347~11.288)	0.613	—	—
TNM分期	0.069(0.015~0.745)	0.033	0.201(0.020~0.867)	0.040
AIM2蛋白	5.277(0.687~15.147)	0.044	3.487(0.896~59.489)	0.077
脉管内癌栓	8.633(0.897~88.247)	0.097	—	—
肿瘤直径	3.498(0.968~12.486)	0.075	—	—
淋巴结转移	4.898(1.557~13.745)	0.027	4.748(1.179~14.338)	0.045

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