Research progress in cell membrane-coated nanoparticles in the treatment of inflammatory diseases and tumors
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摘要:
载药纳米颗粒已被用于疾病的诊断与治疗，但纳米颗粒缺乏靶向性，其携带的药物进入人体后大部分不能到达靶器官，且在递送过程中极易被巨噬细胞系统识别并吞噬，难以取得满意疗效。天然细胞膜包被纳米颗粒由于继承了源细胞的特定生物活性，具备低免疫原性、长半衰期、低毒性和先天靶向性等特点，弥补了无膜包被纳米颗粒的缺点。基于细胞膜的递药策略正打破传统观念成为一种极具前景的药物运送方式，本文综述细胞膜包被纳米颗粒的研究进展，包括包被常用源细胞膜、制备与表征过程及其在炎性疾病与肿瘤治疗中的应用现状。
Abstract:Drug-loaded nanoparticles have been used in the process of diagnosis and treatment of diseases, but they lack targeting specificity, most of the drugs they carried cannot reach the target organs after entering the human body and are easily recognized and swallowed by the macrophage system during delivery, making it difficult to acquire satisfactory therapeutic outcomes. Natural cell membrane-coated nanoparticles inherit the specific biological activity of source cells, characterized by low immunogenicity, long half-life, low toxicity, and congenital targeting specificity, which make up for the shortcomings of non-membrane-coated nanoparticles. The drug delivery strategy based on the cell membrane is breaking the traditional concept and becoming a promising way of drug delivery. Cell membrane-coated nanoparticles, including the typically utilized source cell membranes, the process of preparation and characterization, and their application in inflammatory diseases and tumors, were reviewed in this paper.
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Keywords:
- cell membrane /
- nanoparticle /
- inflammatory disease /
- tumor
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纳米医学领域近年来发展飞速，纳米颗粒经修饰后具备多种特性，可在疾病的诊断和治疗中发挥潜在的应用价值。纳米技术可增加载药量并提高组织药物浓度，已被应用于药物递送过程，但其存在不具备靶向性且易被巨噬细胞系统识别并吞噬的缺陷，纳米颗粒携带的药物进入体内后大部分不能通过全身循环系统到达靶器官，限制了其在临床的广泛应用。天然细胞膜包被纳米颗粒(CMCNPs)具备低免疫原性、长半衰期、低毒性和先天靶向性特点，正成为一种极具前景的递药策略[1]。常用的细胞膜来源包括红细胞、中性粒细胞、肿瘤细胞、血小板和自然杀伤细胞(NK细胞)、外泌体、干细胞等，不同类型的细胞膜各自具有独特的特点，可用于不同疾病的诊断和治疗[1-3]。红细胞寿命长，红细胞膜包被纳米颗粒可在体内实现长半衰期[4]; 中性粒细胞膜负载抗生素后可在趋化作用下主动靶向至炎性损伤部位，发挥抗感染作用[5]; 肿瘤细胞膜包被后可实现同源性靶向[6]; 血小板膜载药后可富集于损伤血管内皮下，用于血管损伤性疾病的治疗[7]。本文将CMCNPs在炎性疾病和肿瘤治疗中的研究进展综述如下，以期为CMCNPs的临床应用提供参考依据。
1. 基于不同类型细胞膜的CMCNPs特征
1.1 红细胞膜
红细胞在体内的平均寿命为120 d, 其膜表面表达的CD47与巨噬细胞膜表面的信号调节蛋白α(SIRPα)相互作用后释放“don′t eat me”信号，降低巨噬细胞系统摄取能力以实现免疫逃避，延长在血液中的循环时间[8]。研究[9]报道，红细胞膜包被的载药纳米颗粒进入体内的前72 h约释放总药物量的20%, 非膜包被的载药纳米颗粒则释放约40%。因此，基于红细胞膜的纳米颗粒不仅能逃避免疫系统的识别，还能延长药物在体内的半衰期以维持药物浓度，这为长循环药物提供了新的设计思路。
1.2 中性粒细胞膜
中性粒细胞在感染和癌症发展过程中最早被招募，具有穿越生物屏障、免疫逃避、特异靶向炎性病灶的能力。这些能力得益于中性粒细胞与肿瘤微环境或炎性病灶血管内皮细胞间表面分子的特异性结合，即CD44与L-选择素、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)与细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、β1整合素与血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的结合[10]。由此提示，以中性粒细胞膜为基础的治疗策略可在炎性疾病和肿瘤治疗的药物输送方面发挥巨大潜力。
1.3 肿瘤细胞膜
强大的增殖能力使肿瘤细胞易于在体外进行大量培养和膜收集。肿瘤细胞膜表面过表达的CD47分子在肿瘤免疫逃避中发挥关键作用，细胞间黏附分子赋予肿瘤细胞独特的同源靶向性[11]。相关研究[12]显示，肿瘤组织对同源肿瘤细胞膜来源纳米颗粒的摄取能力约为红细胞膜来源的40倍，这为肿瘤细胞膜来源的纳米颗粒在载药后主动靶向肿瘤病灶、转移结节以及追踪并捕获血液中癌细胞提供了新的可能。
1.4 血小板膜
血液循环中的血小板具有修复损伤血管内皮的功能，可被损伤血管内皮下基质成分招募。因此，血小板可用于多种因素引起的血管损伤的靶向治疗，例如动脉粥样硬化(AS)、癌症、类风湿性关节炎(RA)等多种疾病[7, 12]。血小板膜表面也表达多种膜蛋白，除CD47帮助免疫逃避外, CD55和CD59可阻止补体系统激活[13], P选择素可介导血小板与肿瘤细胞上CD44分子结合[7], 展现出对肿瘤细胞的天然亲和性。
1.5 其他
除了上述4种细胞来源外，NK细胞、淋巴细胞、外泌体、干细胞等也可作为纳米颗粒膜供体。干细胞具有无限自我更新与定向分化的能力，可用于血管疾病的内源性靶向修复[14]。外泌体可阻断上皮间充质转化和促进血管生成而参与肿瘤的生长、侵袭和转移过程，用于抗肿瘤治疗[15]。
2. CMCNPs制备及表征
2.1 细胞膜提取
细胞膜提取过程根据源细胞是否有核而有所不同，细胞膜的分离和纯化过程主要包括细胞裂解和超速离心[12]。提取无核细胞(如成熟红细胞)膜时，首先通过反复离心和等渗洗涤法将红细胞从全血中分离，再采用低渗或反复冻融方式裂解红细胞，随后再进行超速离心以去除可溶性蛋白，最后通过反复挤压获得目的细胞膜[16-17]。有核细胞(如中性粒细胞)膜的提取则更为复杂，首先面临的问题是源细胞数量可能不足以在分离后直接利用，需要进行富集和纯化，其次细胞裂解除需低渗处理外还需进行机械破碎，然后通过差速离心去除细胞内成分[13]。值得注意的是，从全血样本中提取细胞膜常在4 ℃条件下进行，以保持细胞膜上重要蛋白的活性[12, 18]。
2.2 细胞膜囊泡与核心颗粒的融合
细胞膜囊泡与核心颗粒的融合主要通过挤压、超声或电穿孔实现[17]。挤压法是两者通过大小不同的多孔膜循序共同挤出产生囊泡颗粒融合体，虽稳定有效，但费时费力，不适宜大规模生产[13]。超声法是利用超声波促进共孵育的质膜囊泡和纳米颗粒融合在一起，但需严格把控功率、频率及持续时间等参数，从而最大限度减少蛋白变性[12]。微流控电穿孔技术作为一种新型制膜方式备受关注，该法只需将膜囊泡和纳米颗粒注入系统入口，两者在电脉冲作用下自动进行融合，最后在出口处可直接获得CMCNPs[1, 16-17]。
2.3 表征鉴定
CMCNPs建立后需验证细胞膜的化学结构、形态、理化特性及表面蛋白的完整性[9], 保持细胞膜与源细胞在形态及功能方面的一致，以确保膜包被工艺设计的合理性及可行性。透射电镜及扫描电子显微镜被用于观察CMCNPs形态及壳-核结构，荧光共聚焦也常被用于进一步验证壳-核结构的完整性，动态光散射和Zeta电位分别被用于观察粒子直径和带电情况, Western Blot法则被用于检测细胞膜上特征性蛋白表达情况。此外，紫外可见吸收光谱被用于CMCNPs表征时可观察到，与原始的纳米颗粒吸收图案相比，膜包被纳米颗粒不但保留了原有的吸收峰，而且还获得了与细胞膜囊泡吸收峰一致的额外吸收峰[4, 17, 19]。
3. CMCNPs在炎性疾病治疗中的应用
3.1 急性炎症
急性炎症反应发生时，炎性介质被大量释放，造成组织缺氧、低pH值环境，导致组织损伤。抗炎药在体内缺乏靶向性，因此靶向炎症组织的药物输送对治疗感染等疾病至关重要。CHU D等[20]将治疗药物整合至变性白蛋白纳米颗粒中并应用于急性肺炎老鼠模型，成功靶向肺血管内皮，并减少肺部中性粒细胞浸润和炎性介质释放，成功逆转了脂多糖诱导的急性肺损伤。但这种形式的纳米颗粒容易与中性粒细胞发生分离，造成药物脱靶，难以取得理想疗效。随着纳米技术在医学领域的推广应用，基于天然细胞膜包裹药物的纳米疗法在炎症治疗方面发挥了重要作用。
消退素D(RvD)是一种具有促组织炎症消退作用的脂质介质。研究[21]报道, RvD2在小鼠脓毒血症模型中不仅能下调中性粒细胞与内皮细胞间黏附作用，减少炎症因子释放，还能抑制中性粒细胞浸润，加速炎症消退。但RvD靶向性和稳定性较差，在体内易被酶降解，为解决该难题, GAO J等[18]设计了一种中性粒细胞膜来源的纳米微囊(NMVs), NMVs表面及内部分别负载RvD1、头孢他啶(CEF)以构建CEF-RvD1-NMVs, 在铜绿假单胞菌诱导的腹膜炎小鼠模型中, CEF-RvD1-NMVs可靶向腹膜炎性血管，且相较于CEF-RvD1、CEF、RvD1具有更强的抗炎及抑菌效果。
脑缺血再灌注损伤后产生的大量活性氧、炎症介质可造成组织细胞严重损伤甚至坏死，血脑屏障(BBB)虽然能阻止有害物质进入脑组织，但同时也将药物排除在外，成为药物治疗脑损伤的巨大障碍。DONG X Y等[22]设计了一种载有RvD2的中性粒细胞膜衍生纳米囊泡以对抗脑缺血再灌注损伤，在动物活体显微镜下观察到该纳米囊泡明显积聚于缺血脑组织，最终实验结果显示病灶部位大量促炎因子被有效清除，大脑中动脉梗死面积减小，神经炎症减轻，表明该纳米颗粒可能在穿越BBB后释放药物而发挥抗炎作用。WANG Y等[23]用单核细胞膜包裹雷帕霉素制得纳米颗粒，将其应用于脑缺血再灌注损伤大鼠模型中，可克服BBB与损伤部位结合并释放雷帕霉素抑制炎症细胞增殖，显著改善神经评分和脑梗死体积。
人体内除了BBB外还存在血-胰腺屏障，后者能影响抗生素透入胰液，一项采用雷公藤红素(CLT)治疗急性胰腺炎的研究[24]发现，中性粒细胞膜包被后的CLT能轻松透过血-胰腺屏障而特异性分布于炎性胰腺组织，其比未包膜的纳米颗粒拥有更强的选择积聚性，且能显著下调急性胰腺炎大鼠血清淀粉酶和胰腺髓过氧化物酶水平，明显减轻胰腺损伤及急性胰腺炎所致肺损伤。
3.2 慢性炎症
炎症性肠病是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎性疾病。角质形成细胞生长因子(KGF)是由间质细胞分泌的刺激上皮增殖的细胞因子，对胃肠损伤和结肠炎具有保护性作用。稳定性差和非特异性分布是阻碍KGF在溃疡性结肠炎治疗中发挥持续疗效的两大障碍。将KGF嵌入小鼠来源中性粒细胞膜中建立中性粒细胞样脂质体(KGF-Neus)并静脉注射至小鼠溃疡性结肠炎模型中发现, KGF被膜包裹后始终保持良好稳定性，可明显减轻小鼠肠黏膜溃疡和降低中性粒细胞浸润程度，使肠道形态和功能得到有效恢复，对结肠炎小鼠具有良好的治疗效果[10, 25]。
RA是一种以关节病变为主的慢性非特异性炎症，临床治疗效果并不令人满意。相关研究[26]表明，M2型巨噬细胞来源的外泌体可通过重编程炎症M1型巨噬细胞转化为M2型抗炎巨噬细胞而缓解RA。目前，CMCNPs在RA治疗中也取得了一定进展[27], 在转基因小鼠模型和胶原蛋白诱导的小鼠模型中，载药CMCNPs不仅能中和促炎细胞因子，抑制炎症反应，还能穿透软骨基质，为软骨提供强有力的保护，防止关节损伤。
AS是一种以脂质和脂肪在动脉内皮下沉积形成粥样斑块为主要病理变化的血管慢性炎症疾病，血小板与斑块有内在亲和力，基于这一特点，血小板膜包被纳米颗粒(PNPs)极其适用于AS的治疗[28]。SONG Y等[29]报道，在载脂蛋白E缺陷小鼠AS模型中, PNPs在AS中的沉积率是无膜包被组的4.98倍，包裹雷帕霉素的PNPs使得AS病变程度减轻了(14.5±2.9)%。在冠状动脉再狭窄的大鼠模型中，负载多西紫杉醇(DTX)的PNPs有效抑制了大鼠血管新生内膜的生长，使管腔闭塞率大幅降低[30]。
4. CMCNPs在肿瘤治疗中的应用
4.1 化学治疗(简称化疗)
恶性肿瘤严重威胁人类健康，化疗是目前应用最为广泛的恶性肿瘤治疗方式之一，化疗药最大的缺点是不具备靶向性，在体内杀伤肿瘤细胞的同时也会无选择性地杀伤正常细胞。近年来，药物载体递送系统(DDS)[3]是一种全新的化疗药递送策略，其利用肿瘤组织高通透性以及滞留效应(EPR)促进化疗药物被动进入肿瘤组织，提高药物浓度，发挥抗肿瘤效应[31]。但这种利用肿瘤组织EPR递送药物的治疗方式并不具备主动靶向病灶的功能，据估计无膜包被的纳米药物进入体内后仅有约0.7%被输送到肿瘤部位，而高达99%则在全身给药后通过肝脏被消除[11]。目前, DDS与天然细胞膜结合的新兴递药策略在纳米医学领域取得重大成就，包括药物传递、解毒、疫苗接种、光疗和成像[2]。
三阴性乳腺癌(TNBC)严重威胁女性健康，但目前尚无针对TNBC的临床靶向治疗药物。iRGD是一种已被证实的环状肿瘤穿透肽，可与肿瘤血管内皮细胞上整合素αvβ3或αvβ5特异性结合，TNBC血管内皮细胞高表达αvβ3和αvβ5整合素[32], 因此在TNBC缺少多种表面受体的情况下, iRGD有望成为一种靶向TNBC的配体。HUANG J等[33]受此启发将阿霉素(DOX)负载到介孔二氧化硅纳米粒(MSN)中，随后用iRGD修饰的红细胞膜将其包裹制得iRGD-RM-(DOX/MSN), 在抗乳腺癌皮下原位移植瘤模型中, iRGD-RM-(DOX/MSN)可靶向至肿瘤，且肿瘤生长抑制率达(86.29±5.12)%, 在实验各组别中显示出最高的抑瘤率(P < 0.01)。另有研究[34]将Arg-Gly-Asp三肽锚定的红细胞膜包裹紫杉醇(PTX)和DOX用于抗肿瘤治疗，不仅延长了化疗药物在体内的半衰期，提高了靶器官药物浓度，还可促进肿瘤细胞摄取，减轻了毒副作用。
肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一, DTX常被用于治疗肺癌，但因较差的水溶性和严重的副作用而临床应用受限。血小板膜表面表达的蛋白对肿瘤细胞有亲和力, CHI C L等[35]设计了一种以血小板膜为基础的DTX聚合物纳米颗粒(PM/PLGA/DTX)用于肺癌靶向治疗，基于纳米颗粒本身的药物受控释放特性, PM/PLGA/DTX靶向肿瘤部位后释放的DTX含量远高于游离DTX, 可有效抑制A549肿瘤细胞的生长并缩小肿瘤组织体积，肿瘤抑制率达81.3%, 而单独使用DTX的肿瘤抑制率仅为44.1%。
颅内肿瘤的化疗较为困难，原因在于BBB使得大部分药物无法进入颅内。SURYAPRAKASH S等[36]提出了一种由间充质干细胞(MSC)与纳米微球结合的MSC/纳米微球系统，在小鼠胶质母细胞瘤模型中，该MSC/纳米微球快速迁移至胶质瘤附近释放携带的甲氨蝶呤(MTX), 展现出强大的肿瘤抑制效应。XUE J等[37]研究结果也表明，经中性粒细胞膜包裹的PTX可穿透BBB靶向至颅内胶质瘤附近而抑制术后肿瘤复发。
CAO X等[38]报道了一种负载CLT的中性粒细胞膜包被纳米颗粒(NNPs)治疗胰腺癌的效果，在荷瘤小鼠异种移植模型中, NNPs可克服血-胰腺屏障在肿瘤部位选择性积聚，实现胰腺的特异性给药，并使小鼠生存周期延长，最大限度减少了肝转移。ZHOU X等[39]为有效治疗黑色素瘤设计了中性粒细胞源性纳米粒(NNPs-CLT), 体外实验中NNPs-CLT释放出CLT后，小鼠黑色素瘤细胞株B16F10的细胞毒作用增强且凋亡率升高。在非实体肿瘤中, XU P等[40]利用血小板转运DOX治疗淋巴瘤时发现，血小板膜包裹的DOX能很好地诱导血小板凝集现象靶向肿瘤细胞，促进DOX在肿瘤细胞内聚集，并以pH值控制方式将DOX释放到介质中，增强对淋巴瘤Raji细胞的生长抑制作用并降低其心脏毒性。
4.2 光学治疗(简称光疗)
光疗常被用于肿瘤治疗中，可分为光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)。PTT是使用光吸收剂在近红外激光照射下产生热量，导致癌细胞热消融。PDT则是在特定波长的光下，利用光敏剂中产生的具有细胞毒性的活性氧物质氧化邻近的生物分子而杀死癌细胞。利用细胞膜包裹纳米颗粒使其获得良好的生物学特点以治疗肿瘤，正成为增强抗肿瘤效应的一种新策略。
YE S F等[19]将大鼠来源红细胞膜包裹在化疗药物10-羟基喜树碱(10-HCPT)和光热剂吲哚氰绿(ICG)共聚体表面以构建RBC@ICG-HCPT纳米粒，在生物分布方面，游离ICG、ICG-HCPT NPs主要集中分布于肝脏、脾脏中, RBC@ICG-HCPT则主要集中分布于肿瘤组织中。同时，热成像数据显示, RBC@ICG-HCPT可使小鼠肿瘤组织周围温度迅速上升至50 ℃, 致红细胞膜在近红外激光照射下发生热裂解，释放出的HCPT破坏肿瘤细胞核结构并抑制肿瘤细胞复制, ICG则通过辐射产生热量诱导肿瘤细胞凋亡。最终结果显示, RBC@ICG-HCPT在化疗-PTT联合作用下的抗肿瘤效果远优于单独化疗或PTT。
化疗-光疗联合用于脑胶质瘤的研究也有报道, REN Y等[6]在体外实验中将光热治疗剂石墨烯量子点(GQDs)与DOX包裹在胶质瘤同型癌细胞膜(CCM)中制备了GQDs/DOX@CCM纳米颗粒，其可在体外主动靶向至小鼠脑胶质瘤细胞，使细胞摄取量显著增加，激光照射后肿瘤细胞存活率不足10%, 展现出极高的杀伤效率。这为临床更高效地抗肿瘤提供了潜在的可能性。
4.3 免疫治疗
近年来，肿瘤免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗中的一项极具前景的新策略。CHENG S等[41]基于纳米技术开发了一种由树突状细胞(DC)修饰的仿生纳米疫苗用于卵巢癌的治疗。该“微型DC”纳米疫苗继承了DC的抗原提呈能力和T细胞刺激能力，在体内外均可诱导T细胞的强化激活，此外在小鼠卵巢癌模型中，“微型DC”疫苗在延缓肿瘤生长和减少肿瘤转移方面比普通DC疫苗更具有效性，展现出更好的预防及抗肿瘤效果。
GUO Y Y等[42]研制了一种红细胞膜包裹的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米疫苗，其内装载有hgp10025-33抗原肽和Toll样受体4激动剂单磷酰脂质A, 并在细胞膜上镶嵌了甘露糖，使其具有靶向淋巴细胞表面甘露糖受体能力，增强了淋巴细胞摄取能力。该疫苗应用于黑色素瘤的免疫治疗中，可增强γ干扰素(IFN-γ)的分泌和CD8+ T细胞的应答，经其诱导产生的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)含量可高达36.6%, 充分展现出纳米肿瘤疫苗在抗肿瘤方面的优越性。
5. 小结与展望
细胞膜包裹策略是一种基于天然细胞的极具前景的药物递送方法，其可延长药物在血液中的半衰期，降低免疫原性，且具备主动靶向病变部位的能力，但该技术发展过程中仍存在一些问题需要解决。首先，血细胞从血液中分离后还需经历纯化、载药、再输入过程，且分离过程中需保证细胞活性，因为一旦细胞结构破坏便会表达“find me”和“eat me”信号，触发免疫细胞吞噬作用，这就要求研究者必须掌握不同细胞膜的提取及载药方法，并在回输前建立可靠的细胞活性检测方法，复杂的提取过程及较差的重复性增大了工业化量产的难度。其次，实验室研究与临床实际应用存在着实质性区别，基础实验向临床转化需克服很多困难，包括需开展更加全面的生物研究和进一步的临床实验证实CMCNPs在疾病诊断和治疗中的安全性与有效性。最后，为了避免CMCNPs输入体内后触发免疫反应，研究人员应制订并执行严格的质量控制标准，以确保纳米颗粒在制备的每个环节均不被微生物污染。尽管CMCNPs的应用还有众多问题亟待解决，但CMCNPs的天然优势和应用潜力是不可否认的，这种基于天然细胞膜的DDS无疑将开辟出令人振奋的前沿阵地，重新引起医学研究者对纳米医学设计和应用的思考。
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期刊类型引用(1)
1. 王文琪，史菁菁，王嘉慧，南丽虹，路红. 仿生纳米粒在乳腺癌治疗及成像研究进展. 中华实验外科杂志. 2024(04): 865-870 . 
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