Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with amisulpride in treatment of schizophrenia and its influence on cognitive function
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摘要:目的
观察重复经颅磁刺激(rTMS)联合氨磺必利治疗精神分裂症的效果及对患者认知功能的影响。
方法选取100例精神分裂症患者作为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组50例。对照组患者采用氨磺必利治疗，研究组患者采用氨磺必利联合rTMS治疗，比较2组患者的临床症状评分、治疗效果和认知功能评分。
结果治疗前, 2组临床症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，研究组一般精神病理评分、阳性症状评分、阴性症状评分依次为(30.13±1.23)、(12.31±2.01)、(17.91±4.15)分，分别低于对照组的(33.17±2.15)、(14.31±1.33)、(20.31±3.17)分，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组治疗总有效率为96.00%(48/50), 高于对照组的68.00%(34/50), 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗前, 2组认知功能评分比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，研究组认知功能各维度评分和总分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。
结论相较于单独氨磺必利治疗，采用rTMS联合氨磺必利治疗精神分裂症患者可提升治疗效果，改善患者认知功能，减轻患者症状。
Abstract:ObjectiveTo observe the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) combined with amisulpride in the treatment of schizophrenia and its influence on cognitive function.
MethodsA total of 100 schizophrenia patients were enrolled as study objects, and they were randomly divided into study group and control group, with 50 patients in each group. The control group was treated with amsulpiride, and the study group was treated with amsulpiride combined with rTMS. The clinical symptom score, therapeutic effect and cognitive function score of the two groups were compared.
ResultsBefore treatment, there was no significant difference in clinical symptom score between the two groups (P>0.05). After treatment, the general psychopathological score, positive symptom score, and negative symptom score of the study group were(30.13±1.23), (12.31±2.01), (17.91±4.15), which were lower than (33.17±2.15), (14.31±1.33), (20.31±3.17), respectively in the control group (P < 0.05). The total effective rate of the study group was 96.00% (48/50), which was higher than 68.00% (34/50) of the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Before treatment, there was no significant difference in cognitive function score between the two groups (P>0.05). After treatment, the item scores of all dimensions of cognitive function and total score in the study group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (P < 0.05 or P < 0.01).
ConclusionIn the treatment of schizophrenia patients, rTMS combined with amisulpride can improve cognitive function and therapeutic effect, and relieve mental symptoms compared with amisulpride treatment alone.
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相关统计数据[1-2]显示，脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)会显著增高脓毒症患者预后不良风险，可造成40%~60%的脓毒症患者死亡。早期预测脓毒症相关ARDS治疗结局，对调整治疗方案、强化疗效、降低死亡风险至关重要。沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)参与氧化应激、细胞凋亡、炎症反应等病理过程，与脓毒症关系紧密[3]。内皮细胞特异性分子-1(ESM-1)属于可溶性循环蛋白多糖，生物活性较为广泛，能够经多种信号通路在血管内皮损伤和炎症反应中发挥调控作用，与炎症性疾病密切相关[4]。成纤维细胞生长因子-21(FGF21)在全身炎症状态下呈显著升高趋势，具有加剧炎症发展的作用[5]。本研究探讨脓毒症相关ARDS患者血清SIRT1、ESM-1、FGF21表达水平的变化与治疗结局的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年1月—2024年1月140例脓毒症相关ARDS患者为研究对象。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②符合脓毒症诊断标准者[6]; ③符合ARDS诊断标准者[7]; ④入院前未接受相关治疗者; ⑤患者及家属均知情研究方案，签订知情同意书。排除标准: ①合并血液系统疾病者; ②伴有其他急慢性炎症反应性疾病者; ③合并免疫抑制或免疫亢进性疾病者; ④既往有哮喘、支气管扩张、肺部肿瘤等肺部疾病者; ⑤存在严重心血管疾病和脑血管疾病者; ⑥伴有恶性肿瘤者; ⑦有肺部外伤史和手术史者; ⑧伴有脓毒症相关其他脏器损害者; ⑨非首次因脓毒症入院者，因其他原因所致ARDS者，以及妊娠期、哺乳期女性患者。本研究获得医院伦理委员会批准(伦理审查批号: GYYYKY2023120115)。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集
所有患者入院后收集性别、年龄、基础病史、感染部位、病情程度、机械通气时间、入住ICU时间等临床资料，其中病情程度根据入院时的氧合指数(OI)[8]进行划分，采用动脉血气分析仪(ABL90 FLEX型，丹麦雷杜米特公司)检测吸入氧浓度和动脉血氧分压, OI=动脉血氧分压/吸入氧浓度, OI>200 mmHg为轻度, OI在100~200 mmHg为中度, OI < 100 mmHg为重度。
1.2.2 血清SIRT1、ESM-1、FGF21检测
所有患者入院后采集5 mL静脉血，以3 000 r/min离心处理10 min, 离心半径为13.5 cm, 留取血清保存在-80 ℃冰箱内备用。采用Multiskan FC全自动酶标仪(美国Thermo Fisher Scientific公司)，以酶联免疫法检测血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平，所有操作步骤按照说明书进行。
1.2.3 分组方法
所有患者入院后参考相关指南[9]结合具体病情采取针对性的治疗措施，统计28 d治疗结局，治愈或病情好转判定为结局良好，出现多器官功能障碍综合征等严重并发症或死亡判定为结局不良。将所有患者分为结局良好组96例与结局不良组44例。
1.3 观察指标
① 2组基线资料。② 2组血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平。③不同病情程度患者血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平。④血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平与病情程度的关系。⑤血清SIRT1、ESM-1、FGF21与治疗结局的相关性。⑥血清SIRT1、ESM-1、FGF21对治疗结局的预测价值。
1.4 统计学方法
采用统计学软件SPSS 27.0处理数据。计量资料以(x±s)描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，比较采用χ2检验; 等级资料采用[n(%)]表示，比较采用Ridit检验; 采用Spearman相关系数分析血清SIRT1、ESM-1、FGF21与病情程度的关系; 采用偏相关性分析探讨血清SIRT1、ESM-1、FGF21与治疗结局的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清SIRT1、ESM-1、FGF21对治疗结局的预测价值，曲线下面积(AUC)比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组基线资料
2组性别、年龄、基础病史、感染部位比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组病情程度、机械通气时间、住ICU时间比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组基线资料比较(x±)[n(%)]基线资料 分类 结局不良组(n=44) 结局良好组(n=96) t/χ2 P 性别 男 25(56.82) 57(59.38) 0.081 0.776 女 19(43.18) 39(40.62) 年龄/岁 54.28±4.02 53.96±3.85 0.450 0.653 基础病史 糖尿病 6(13.64) 11(11.46) 0.134 0.714 高血压 13(29.54) 25(26.04) 0.187 0.665 高脂血症 8(18.18) 15(15.62) 0.144 0.705 感染部位 肺部感染 20(45.45) 45(46.88) 0.105 0.916 腹腔感染 10(22.73) 20(20.83) 泌尿系统感染 9(20.45) 21(21.88) 其他 5(11.36) 10(10.42) 病情程度 轻度 8(18.18) 37(38.54) 2.626 0.009 中度 18(40.91) 38(39.58) 重度 18(40.91) 21(21.88) 机械通气时间/d 4.68±1.03 3.39±0.86 7.733 < 0.001 住ICU时间/d 10.21±2.15 7.44±1.27 9.527 < 0.001 2.2 2组血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平比较
结局不良组血清SIRT1水平低于结局良好组, ESM-1、FGF21水平高于结局良好组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平比较(x±)组别 n SIRT1/(ng/mL) ESM-1/(ng/mL) FGF21/(pg/mL) 结局不良组 44 0.33±0.09 3.87±1.10 803.52±246.35 结局良好组 96 0.48±0.15* 2.94±0.85* 557.91±174.44* SIRT1: 沉默信息调节因子2相关酶1; ESM-1: 内皮细胞特异性分子-1; FGF21: 成纤维细胞生长因子-21。与结局不良组比较, * P < 0.05。 2.3 不同病情程度患者血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平比较
单因素方差分析显示，血清SIRT1水平在轻度患者、中度患者、重度患者中呈逐渐降低趋势, ESM-1、FGF21水平在轻度患者、中度患者、重度患者中呈逐渐升高趋势，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同病情程度患者血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平比较(x±)组别 n SIRT1/(ng/mL) ESM-1/(ng/mL) FGF21/(pg/mL) 轻度组 45 0.54±0.12 2.35±0.57 528.49±102.64 中度组 56 0.43±0.11* 3.17±0.63* 636.07±118.75* 重度组 39 0.30±0.08*# 4.33±0.80*# 756.72±141.53*# 与轻度组比较, * P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。 2.4 血清SIRT1、ESM-1、FGF21与病情程度的关系
Spearman相关性分析显示，血清SIRT1与病情程度(轻度=1, 中度=2，重度=3)呈负相关(P < 0.05), ESM-1、FGF21与病情程度(轻度=1, 中度=2，重度=3)呈正相关(P < 0.05), 见图 1。
2.5 血清SIRT1、ESM-1、FGF21与治疗结局的相关性
分析血清SIRT1、ESM-1、FGF21与脓毒症相关ARDS患者治疗结局的相关性时，为了排除其他有统计学意义的因素(机械通气时间、住ICU时间、病情程度)的干扰，选择将上述因素控制后采用偏相关性分析，结果显示血清SIRT1、ESM-1、FGF21与脓毒症相关ARDS患者治疗结局显著相关(P < 0.001), 见表 4。
表 4 血清SIRT1、ESM-1、FGF21与治疗结局的相关性变量 偏相关系数 95%CI P SIRT1 -0.790 0.685~0.911 < 0.001 ESM-1 0.811 0.702~0.938 < 0.001 FGF21 0.749 0.620~0.905 < 0.001 2.6 血清SIRT1、ESM-1、FGF21对治疗结局的预测价值
以2组血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平作为源数据，结局良好组作为阴性数据样本，结局不良组作为阳性数据样本，绘制ROC曲线，结果显示血清SIRT1、ESM-1、FGF21预测脓毒症相关ARDS患者治疗结局的AUC为0.742、0.838、0.796, 敏感度为77.27%、77.27%、70.45%, 特异度为64.58%、81.25%、87.50%; 3项指标联合预测脓毒症相关ARDS患者治疗结局的AUC为0.939，敏感度为88.64%, 特异度为83.33%, 显著高于3项指标单独预测价值(P < 005), 见表 5、图 2。
表 5 联合预测与各指标单独预测的效能比较成对对比 AUC差异 标准误差 95%CI Z P 联合∶SIRT1 0.197 0.046 0.107~0.287 4.283 < 0.001 联合∶ESM-1 0.101 0.045 0.012~0.190 2.235 0.025 联合∶FGF21 0.143 0.050 0.046~0.240 2.887 0.004 3. 讨论
SIRT1是一种组蛋白脱乙酰酶，广泛表达于心、肾、肝、胰腺、骨骼及中枢系统中，具有抗炎、抗氧化应激作用，参与心脑血管疾病和炎症损伤过程[10-11]。俞凡等[12]通过对比健康体检者与脓毒症患者血清SIRT1水平发现，SIRT1水平在脓毒症患者中呈低表达，其中合并ARDS患者的SIRT1水平更低。本研究结果显示，血清SIRT1与脓毒症相关ARDS病情程度呈负相关，与结局良好患者相比，结局不良患者血清SIRT1水平较低。分析原因为: SIRT1能经由NF-κB信号通路发挥较强的抗炎作用，还可调节氧化应激相关信号通路，达到抗氧化应激的目的，能够抑制肺血管炎症反应、氧化应激和肺泡上皮细胞凋亡，延缓病情发展[13-14]。何思梦等[15]研究证实, SIRT1在小鼠急性肺损伤模型中呈显著低表达，能够抑制内毒素损伤肺组织。因此, SIRT1不仅与脓毒症相关ARDS病情程度显著相关，还与治疗结局有关，本研究的偏相关性结果也已证实。ROC曲线分析显示，血清SIRT1具有良好预测脓毒症相关ARDS治疗结局的能力，可为临床提供相关参考依据。
ESM-1是一种可溶性硫酸皮肤素蛋白多糖，可与多种黏附分子结合，还能参与细胞生长、增殖、凋亡及多种细胞信号传导过程，当内皮细胞异常活化或出现功能障碍时被大量释放[16-17]。裴戌锋等[18]研究显示，脓毒症相关ARDS患者血清ESM-1表达水平与其机体内的炎症反应密切相关。本研究结果显示，血清ESM-1与脓毒症相关ARDS病情程度呈正相关，且与治疗结局显著相关。相关研究[19]指出，肺泡-毛细血管膜通透性增加和肺泡-毛细血管屏障受损是引发脓毒症相关ARDS的主要机制之一。在脓毒症引起的感染和炎症状态下，内皮细胞被激活并出现多种表型改变，在此过程中ESM-1被过多合成、分泌，加剧炎症反应，破坏肺泡-毛细血管屏障，增加肺泡-毛细血管膜通透性，加速脓毒症相关ARD发生发展[20-21]。因此，血清ESM-1能够在上述作用机制下与脓毒症相关ARDS病情程度和治疗结局产生紧密的联系。本研究还发现，血清ESM-1能够独立预测脓毒症相关ARDS治疗结局，可作为独立预测因子协助临床早期预测治疗结局。
FGF21可调节全身代谢稳态，具有调控机体炎症反应的作用[22]。本研究发现，血清FGF21与脓毒症相关ARDS病情程度呈正相关，这与张龙玉等[23]报道结果相符。本研究还发现，结局不良组血清FGF21水平高于结局良好组，可见血清FGF21还对治疗结局有一定影响。FGF21能够通过调控相关信号通路抑制肺部细胞凋亡和炎症反应，从而影响ARDS发展，同时在脓毒症引起的感染应激状态下大量炎症因子被过多释放，导致NF-κB信号通路被过度活化，从而致使FGF21在外周血中异常蓄积，进而造成其血清水平在脓毒症发展过程中显著升高[24-26]。偏相关分析显示，血清FGF21与脓毒症相关ARDS患者治疗结局显著相关，可见血清FGF21可作为临床预测脓毒症相关ARDS患者治疗结局的重要因子。血清FGF21预测脓毒症相关ARDS患者治疗结局的AUC接近0.8，说明其具有良好预测价值。临床中单一指标评估病情或预测预后的实际价值有限。本研究分析了血清SIRT1、ESM-1、FGF21联合预测脓毒症相关ARDS患者治疗结局的价值，结果发现联合预测价值更可靠，能为临床提供更准确、更有效的数据支持。不足之处是受临床条件和时间的限制，尚未将血清SIRT1、ESM-1、FGF21联合预测的方式应用于临床实际中，有待后续进一步的验证。
综上所述，脓毒症相关ARDS患者血清SIRT1、ESM-1、FGF21水平与病情程度密切相关，可用于病情程度评估，同时与治疗结局有关，具有独立预测治疗结局的能力，且联合预测价值更高。
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表 1 2组患者治疗前后临床症状评分比较(x±s)
分 组别 n 一般精神病理评分 阳性症状评分 阴性症状评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 50 36.21±3.31 33.17±2.15 15.61±1.17 14.31±1.33 23.61±3.15 20.31±3.17 研究组 50 36.13±2.33 30.13±1.23* 15.63±2.01 12.31±2.01* 23.31±3.17 17.91±4.15* 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组患者治疗效果比较[n(%)]
组别 n 显效 有效 无效 总有效 对照组 50 12(24.00) 22(44.00) 16(32.00) 34(68.00) 研究组 50 20(40.00) 28(56.00) 2(4.00) 48(96.00)* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后认知功能评分比较(x±s)
分 RBANS维度 对照组(n=50) 研究组(n=50) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 即刻记忆 68.45±8.50 70.90±9.98 68.91±8.45 79.85±8.52** 视觉广度 82.38±9.28 82.67±10.56 82.54±9.35 85.94±6.55* 言语功能 84.27±9.37 85.79±10.50 84.73±9.34 91.79±9.40** 注意 79.78±11.34 80.89±12.99 79.68±11.99 84.47±11.58** 延时记忆 79.34±12.79 81.05±14.57 79.05±12.56 88.75±11.59** 总分 79.35±9.76 81.5±10.46 79.55±9.40 83.43±9.32* 与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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