Methylation status of Septin 9 in peripheral blood and its relationship with colorectal cancer
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摘要:目的
检测结直肠癌(CRC)患者外周血胞裂蛋白9(Septin 9)的甲基化状态, 分析Septin 9甲基化与CRC的关系。
方法选取120例CRC患者为研究对象，分析其外周血Septin 9甲基化状态与临床资料的关系; 分离CRC患者和健康人群的血清外泌体，采用该外泌体处理CRC细胞，测定CRC细胞的增殖和凋亡情况。
结果共计1586例体检人群接受了Septin 9筛查，其中Seprtin 9甲基化阳性56例，阳性率为3.5%。Sepetin 9阳性者中，胃肠状态异常者(肠胃炎症或者息肉)20例(35.7%), 而Septin 9阴性者胃肠状态异常率仅为5.4%(83/1530), 提示Septin 9在外周血中的甲基化状态与胃肠状态密切相关。120例CRC患者中, Septin 9甲基化阳性率为78.4%(73/93);在不同分化程度的比较中，高分化、中分化、低分化CRC患者的Septin 9甲基化阳性率依次为52.6%(10/19)、79.7%(59/74)、88.9%(24/27), 低分化CRC患者外周血Septin 9甲基化阳性率高于高分化组，差异有统计学意义(P=0.006)。外周血Septin 9甲基化的灵敏度为72.3%, 特异度为92.5%。Western blot结果显示CRC患者外泌体中Septin 9表达较健康人群降低，外泌体中Septin 9甲基化水平较正常人群上升，差异均有统计学意义(P=0.009、0.003)。本研究结果显示, CRC患者血清外泌体可促进细胞增殖，对细胞凋亡有抑制作用，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。
结论Septin 9可作为CRC早期筛查的标志物, CRC患者血清外泌体诱导的CRC增殖、凋亡抵抗可能是Septin 9的作用机制。
Abstract:ObjectiveTo detect the methylation status of Septin 9 in the peripheral blood of patients with colorectal cancer (CRC) and analyze the relationship between the methylation of Septin 9 and CRC.
MethodsA total of 120 patients with CRC were selected as research objects, and the relationship between the methylation status of Septin 9 in the peripheral blood and the medical materials was analyzed; the serum exosomes isolated from patients with CRC and healthy people were used to treat the CRC cells, and the proliferation and apoptosis of CRC cells were detected.
ResultsA total of 1 586 people with health examinations were screened for Septin 9, and 56 of whom were positive for methylation of Septin 9, with a positive rate of 3.5%. Among patients with Septin 9 positive, there were 20 cases (35.7%) with abnormal gastrointestinal status (gastrointestinal inflammation or polyps), while only 5.4% (83/1 530) of patients with Septin 9 negative had abnormal gastrointestinal status, which indicated that the methylation status of Septin 9 in the peripheral blood was closely related to the gastrointestinal status. Among 120 CRC patients, the positive rate of methylation of Septin 9 was 78.4% (73/93); in the comparison of different differentiation degrees, the positive rates of Septin 9 methylation in patients with highly differentiated, moderately differentiated and poorly differentiated CRC were 52.6% (10/19), 79.7% (59/74) and 88.9% (24/27) respectively, and the positive rate of Septin 9 methylation in peripheral blood of patients with poorly differentiated CRC was significantly higher than that of patients with highly differentiated CRC (P=0.006). The sensitivity and specificity of Septin 9 methylation in the peripheral blood were 72.3% and 92.5% respectively. Western blot results showed that the expression of Septin 9 in the exosomes of CRC patients was significantly lower than that in the normal people, while the methylation level of Septin 9 in the exosomes was significantly higher than that in the healthy people (P=0.009, 0.003). The results of this study showed that serum exosomes of CRC patients could significantly promote cell proliferation and inhibit cell apoptosis (P < 0.05 or P < 0.01).
ConclusionSeptin 9 can be used as a marker for early screening of CRC, and the mechanism of Septin 9 may be the proliferation and apoptosis resistance of CRC induced by serum exosomes in patients with CRC.
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Keywords:
- colorectal cancer /
- Septin 9 /
- exosomes /
- carcinoembryonic antigen /
- carbohydrate antigen 199 /
- diagnosis
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的呼吸道疾病[1]。40岁以上人群COPD发病率在全球约11.5%, 在中国约13.7%[2-3]。高血压病是其最常见的合并症，约有70.9%的COPD患者伴有原发或继发性高血压病，显著增高了心血管事件的发生风险[4-5]。COPD易伴发高血压病可能与肥胖、吸烟、冠状动脉疾病等因素有关。此外，使用长效β2受体激动剂(LABA)可增高COPD患者高血压病的患病率[4]。目前相关研究多对治疗后的COPD患者展开，不能排除COPD治疗药物的影响。本研究评估未治疗的初诊COPD伴高血压病的患病率、临床特征及危险因素，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
在苏州市4个社区开展基于人群的横断面研究。根据每个社区40岁以上人口基数采用整群抽样策略决定样本量，并由本研究组对抽样人群进行进一步筛查。本研究经南京医科大学附属苏州医院伦理委员会批准(K2018013)。对抽样人群采用电话通知，在社区卫生服务中心由本研究组成员进行调查问卷和研究知情同意告知，受试者签署知情同意书。排除标准: ①患者患有不宜进行肺功能检查的疾病(气胸、肺大疱)。②患者具有肺癌、支气管扩张、继发性高血压和心肺手术病史。
本研究于2018年6月1日—12月31日共纳入4 725例受试者(2 188例男性, 2 537例女性)，经肺功能检测确诊COPD 586例，排除既往确诊COPD及用药(支气管舒张剂及糖皮质激素)17例，纳入初诊COPD 569例(261例男性, 308例女性)，年龄41~92岁，其中COPD伴高血压病组共249例，不伴高血压病组320例, 40岁以上初诊COPD中高血压的患病率约43.1%。
1.2 方法
纳入受试者后进行调查问卷、血液检查、握力检查和肺功能检查。调查问卷包括一般情况(年龄、性别、身高、体质量)、吸烟史、慢性支气管炎家族史、慢性病史、职业暴露史、呼吸困难评分。血液检查包括血常规、肝肾功能、血脂检测。采用XE-5000血细胞分析仪(Sysmex公司，日本)进行血常规检测。采用7600全自动生化检测仪(HITACHI公司，日本)进行血生化检测。采用EH101电子握力计(广东香山衡器集团股份有限公司，中国)进行握力测试，重复3次，结果取平均值。采用便携式肺功能仪(橙易公司，中国)进行肺功能检查。肺功能检查流程参照美国胸科协会肺功能检测标准[6], 每名受试者接受3次肺功能检测，结果取平均值。若肺功能检测提示气流受限，受试者吸入200 μg沙丁胺醇后15~20 min再行肺功能检查，重复3次，结果取平均值。COPD诊断标准及分级参照2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)。吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)＜70%诊断为COPD。COPD分级: FEV1≥80%预计值为Ⅰ级, FEV1≥50%~＜80%预计值为Ⅱ级, FEV1≥30%~＜50%预计值为Ⅲ级, FEV1＜30%预计值为Ⅳ级。
1.3 观察指标
对COPD伴或不伴高血压病患者的呼吸道症状及生活质量评分; 观察COPD伴或不伴高血压病患者的血液指标; 分析初诊COPD伴高血压病的高危因素。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0软件进行数据统计。计数资料采用t检验或方差分析，计量资料采用卡方检验进行分析，危险因素采用二分类Logist回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组初诊COPD患者一般情况
COPD伴高血压病组平均年龄、男性比率、体质量指数(BMI)、吸烟指数高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。COPD伴高血压病组合并糖尿病和心血管疾病比率均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 2组初诊COPD患者一般情况比较(x±s)[n(%)]项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) P值 年龄/岁 71.0±9.1 66.2±10.5 ＜0.001 性别 男 128(51.4) 133(41.6) 0.019 女 121(48.6) 187(58.4) 身高/cm 159.2±8.9 159.2±7.9 0.951 体质量/kg 61.2±11.3 57.8±8.8 ＜0.001 体质量指数/(kg/m2) 24.1±3.4 22.8±2.8 ＜0.001 吸烟史 有 89(35.7) 92(28.8) 0.076 无 160(64.3) 228(71.2) 吸烟指数(包/年) 11.9±22.4 7.6±15.1 0.011 慢性支气管炎 有 29(11.6) 30(9.4) 0.407 无 220(88.4) 290(80.6) 糖尿病 有 53(21.3) 25(7.8) ＜0.001 无 196(78.7) 295(92.2) 心血管疾病 有 23(9.2) 12(3.8) 0.008 无 226(90.8) 308(96.2) 2.2 2组呼吸道症状及生活质量评分
2组均有约50%初诊COPD患者无呼吸道症状。2组初诊COPD患者在肺功能严重程度方面差异均无统计学意义(P>0.05)。在生活质量方面, COPD伴高血压病组握力低于COPD不伴高血压病组，但差异无统计学意义(P>0.05), COPD伴高血压病组改良呼吸困难指数(mMRC)和慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 2组呼吸道症状及生活质量评分比较(x±s)[n(%)]项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) P 呼吸道症状 有 124(49.8) 149(46.6) 0.443 无 125(50.2) 171(53.4) mMRC/分 0.5±0.8 0.4±0.6 0.015 CAT/分 9.3±2.6 8.8±1.6 0.008 GOLD分级 1级 87(34.9) 108(33.8) 0.952 2级 117(47.0) 158(49.4) 3级 36(14.5) 43(13.4) 4级 9(3.6) 11(3.4) 握力/kg 25.5±8.2 26.5±8.4 0.271 mMRC: 改良呼吸困难指数; CAT: 慢性阻塞性肺疾病评估测试。 2.3 2组初血液指标情况
COPD伴高血压病组白细胞总数、中性粒细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、单核细胞计数均高于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05); 2组血红蛋白、血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。COPD伴高血压病组静脉空腹血糖、甘油三酯、尿酸、血肌酐水平均高于COPD不伴高血压病组，高密度脂蛋白胆固醇水平低于COPD不伴高血压病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 2组血液指标情况比较(x±s)项目 COPD伴高血压病(n=249) COPD不伴高血压病(n=320) 白细胞计数/(×109/L) 6.3±1.5* 5.8±1.5 中性粒细胞计数/(×109/L) 3.7±1.0* 3.4±1.2 淋巴细胞计数/(×109/L) 2.1±0.8* 2.0±0.6 嗜酸性粒细胞计数/(×109/L) 0.2±0.1* 0.1±0.1 单核细胞计数/(×109/L) 0.5±0.1* 0.4±0.1 血红蛋白/(g/L) 136.2±15.4 136.1±15.5 血小板计数/(×109/L) 192.4±50.3 191.4±63.7 空腹血糖/(mmol/L) 6.2±1.9* 5.6±1.0 甘油三酯/(mmol/L) 1.6±1.2* 1.2±0.6 血肌酐/(μmol/L) 81.3±31.0* 72.7±55.1 尿酸/(μmol/L) 341.3±97.8* 300.0±73.9 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.3±0.3* 1.4±0.3 与COPD不伴高血压病组比较, * P＜0.05。 2.4 初诊COPD伴高血压病高危因素分析
年龄、体质量、单核细胞计数、空腹血糖是COPD合并高血压病的独立危险因素。40岁以上人群年龄每增加1岁, COPD伴高血压病风险增加1.051倍(95% CI为1.015~1.088), 体质量每增加1 kg, COPD伴高血压病风险增加1.06倍(95% CI为1.017~1.105), 单核细胞计数每增加1×109/L, COPD伴高血压病风险增加26.324倍(95% CI为1.912~362.419), 空腹血糖每增加1 mmol/L, COPD伴高血压病风险增加1.557倍(95% CI为1.101~2.201)。见表 4
表 4 初诊COPD伴高血压病的高危因素项目 P OR 95% CI 年龄/岁 0.005 1.051 1.015 1.088 体质量/kg 0.006 1.060 1.017 1.105 单核细胞计数/(×109/L) 0.015 26.324 1.912 362.419 空腹血糖/(mmol/L) 0.012 1.557 1.101 2.201 3. 讨论
高血压病为COPD的一项常见合并症[4], 目前研究[5-7]认为合并高血压可增高COPD患者发生心血管疾病的风险及死亡率。高血压病可导致基线肺功能下降及COPD患者肺功能损害程度加重[8-11], 其机制尚不明确，研究[10]发现小动脉弹性和肺功能呈正相关性。此外，假说认为全身慢性炎症反应介导了肺功能和心血管疾病的相关性。
本研究共纳入569例经肺功能筛查的初诊COPD患者，其中COPD伴高血压病组249例, COPD不伴高血压病组320例。COPD伴高血压病组平均年龄显著高于不伴高血压病组。在性别构成方面, COPD伴高血压病组男性显著更多，可能与女性雌激素的保护作用及不同的生活习惯(吸烟、饮酒、饮食)有关[12]。在合并症方面, COPD伴高血压病组合并糖尿病、心血管病比例更高，出现代谢指标(高血糖、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇)异常的比例也更高。2组COPD患者呼吸道症状、肺功能、握力无显著差别，但COPD伴高血压病组mMRC和CAT评分更高，提示生活质量更差。多因素分析表明，高龄、体质量高、单核细胞绝对值增高、空腹血糖升高是COPD伴高血压病的独立危险因素。
随着年龄增长，高血压病和COPD的患病率呈上升趋势[13]。一项慢阻肺人群中高血压、糖尿病、心血管疾病的流行病学研究[14]表明, 45岁以上COPD中高血压患病率为40.1%, 年龄越高，高血压等合并症的患病率越高。本研究表明, 40岁以上初诊COPD中高血压病患病率为43.8%, 年龄每增加1岁，高血压病风险增加1.051倍。年龄相关的高血压共患率增高可能与高龄所致细胞衰老增加、干细胞衰竭、氧化应激增加、细胞外基质改变、内源性抗衰老分子减少等有关[15]。相关研究[16]表明，男性COPD患病率明显高于女性。本研究中，男性COPD合并高血压病的患病率为49.0%, 显著高于女性的39.3% (P＜0.05), 其机制可能主要与男性生活习惯(吸烟)有关。吸烟是COPD和高血压病的共同危险因素，并导致其他共患病如冠脉疾病、心力衰竭、糖尿病的发生[17-19]。本研究中COPD伴高血压病组的吸烟指数明显高于不伴高血压病组，与相关研究[13]结果相符，提示吸烟可增加高血压病的共患风险。吸烟导致COPD合并症患病率的增加主要与氧化应激增加，上皮细胞、内皮细胞功能紊乱及动脉粥样硬化有关[20]。早中期COPD伴有高BMI更容易出现高血压、糖尿病、冠脉疾病[21], 本研究发现，体质量、BMI是COPD伴高血压病的危险因素，但多因素分析显示仅体质量是COPD伴高血压病的独立危险因素，可能与研究样本量较小有关，有待更多大样本研究验证。肥胖导致COPD合并高血压患病率的增高可能与血脂异常、胰岛素抵抗及全身炎症所致的肺损伤有关。随着COPD严重程度的增加，营养状况恶化，肌肉萎缩, BMI下降，伴发高血压病等合并症的患病率反而下降，此时，低BMI是重度COPD住院死亡的重要危险因素。
一项大规模横断面研究[22]表明，校正年龄、性别、吸烟状态、酒精摄入、教育、BMI、体力活动和冠心病等因素后，高血糖、腹部肥胖、高血压仍是肺功能损害的独立危险因素，其机制可能与胰岛素调节异常、脂肪酸增多有关[23-26]。另外，高血压、高甘油三酯血症，显著增加COPD急性加重的风险[27]。本研究发现COPD伴高血压病组代谢异常(高血糖、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高尿酸)更常见，其中高血糖是COPD伴高血压病的独立危险因素，这与LEONE N等[22]研究结果相似。本研究中COPD患者为初诊，未曾接受糖皮质激素治疗，其发生高血糖可能主要与全身性炎症有关，促炎细胞因子通过阻断胰岛素受体的信号传导诱导胰岛素抵抗，增加高血糖的风险[28]。COPD往往伴随全身系统性炎症反应，稳定期COPD也有外周血白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平增高[29]，这种全身炎症反应也可见于原发性高血压、糖尿病等慢性病[30-31], 可能与吸烟、肥胖、高龄等导致的氧化应激反应有关。本研究发现, COPD伴高血压病组外周血白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞明显升高，校正年龄、性别、吸烟量、糖尿病、BMI、高脂血症后，该组外周血单核细胞仍显著高于对照组，提示合并高血压病可加重COPD患者全身系统性炎症反应，造成单核巨噬细胞系统活化和更多的中性粒细胞趋化细胞因子释放。一项研[32]究显示, COPD外周血单核细胞及其中的多种细胞因子如基质金属蛋白酶-12(MMP-12)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-4)明显高于对照组。在另一项研究[33]中，外周血单核细胞升高，白细胞介素4(IL-4)表达的增加，与血管粥样硬化和心血管疾病密切相关。
高血压是肺功能损害的重要危险因素，并且显著增加COPD急性加重风险[34]。本研究中, COPD伴高血压病组mMRC、CAT评分显著高于不伴高血压病组，提示COPD伴高血压病组生活质量更差，分析原因可能与合并症带来的症状及焦虑情绪等有关。
综上所述, 40岁以上初诊COPD中高血压的患病率约43.1%, COPD伴高血压病在男性、肥胖、吸烟者更为多见，其与血糖、血脂代谢异常密切相关。高龄、肥胖、单核细胞计数升高、空腹血糖升高是COPD伴高血压病的独立危险因素。因此，对COPD患者应进行系统化管理，减少危险因素暴露，定期监测代谢指标，预防和控制并发症，改善预后。
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图 2 CRC患者血清外泌体中Septin 9表达及甲基化状态
A: Western Blot检测外泌体标志物CD63; B: Western Blot检测外泌体中Septin 9表达; C: 特异性甲基化PCR检测外泌体中Septin 9甲基化状态。与正常人群相比, **P<0.01; 与CRC相比, ##P < 0.01。
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图 3 CRC患者血清外泌体对CRC细胞系Saos2增殖和凋亡的影响
A: CCK-8检测CRC血清外泌体对细胞增殖的影响; B: 流式法检测CRC患者血清外泌体对细胞凋亡的影响。两者比较, **P < 0.01。
表 1 1 586例正常人群Septin 9甲基化与胃肠状态的相关性
指标 分类 Septin 9甲基化状态 阳性(n=56) 阴性(n=1 530) 性别 男 43 982 女 13 548 胃肠状态 正常 36 1 447 异常 20 83 
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表 2 CRC患者Septin 9检测情况[n(%)]
指标 分类 Septin 9阳性(n=93) Septin 9阴性(n=27) 性别 男 67(79.8) 17(20.2) 女 26(72.2) 10(27.8) 年龄 ≤60岁 51(71.8) 20(28.2) >60岁 42(85.7) 7(14.3) 分化程度 高分化 10(52.6)** 9(47.4) 中分化 59(79.7) 15(20.3) 低分化 24(88.9) 3(11.1) 低分化比较, ** P < 0.01。
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表 3 CRC患者Septin 9、CEA、CA199的灵敏度和特异度比较
指标 灵敏度(95%CI) 特异度(95%CI) 曲线下面积 Septin 9 72.3(60.5~80.5) 92.5(75.5~95.5) 0.87 CEA 42.2(32.2~55.6) 75.0(65.5~87.5) 0.59 CA199 20.5(12.1~27.1) 45.0(37.7~55.5) 0.24
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[1] ZENG H M, ZHENG R S, GUO Y M, et al. Cancer survival in China, 2003-2005: a population-based study[J]. Int J Cancer, 2015, 136(8): 1921-1930. doi: 10.1002/ijc.29227
[2] KANG Q, JIN P, YANG L, et al. Significance of Septin 9 gene methylation detection of plasma circulation DNA in colorectal cancer screening[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014, 94(48): 3839-3841. .
[3] SUN G P, MENG J, DUAN H, et al. Diagnostic ssessment of Septin 9 DNA methylation for colorectal cancer using blood detection: a meta-analysis[J]. Pathol Oncol Res, 2019, 25(4): 1525-1534. doi: 10.1007/s12253-018-0559-5
[4] LIU T, ZHANG X, DU L T, et al. Exosome transmitted miR-l 28-3p increase chemosensitivity of oxaliplatin-resistant coloretal cancer[J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 43. doi: 10.1186/s12943-019-0981-7
[5] 谭琪, 宗明, 處珊珊, 等. 联合检测外周血游离Septin 9、SDC2、BCATI基因甲基化在结直肠癌诊断中的意义[J]. 中华检验医学杂志, 2021, 44(3): 204-211. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZMXZ201605028.htm [6] YANQING H, CHENG D, LING X. Serum CA72-4 as a bionarker in the diagnosis of colorectal cancer: a meta-analysis[J]. Open Med: Wars, 2018, 13: 164-171. doi: 10.1515/med-2018-0026
[7] 宋慧琴, 张君娜. Septin 9基因、缺氧诱导因子1与结直肠癌发生发展的相关性[J]. 广州医科大学学报, 2021, 49(1): 14-17. doi: 10.3969/j.issn.2095-9664.2021.01.04 [8] YANG J K, YANG J P, TONG J, et al. Exosomal miR-221 targets DNM3 to induce tumor progression and temozolomide re sistance in glioma[J]. J Neurooncol, 2017, 131(2): 255-265. doi: 10.1007/s11060-016-2308-5
[9] 陈培, 邓钦木, 李丹丹. 血浆Septin 9甲基化检测在结直肠癌中的诊断价值[J]. 现代检验医学杂志, 2020, 35(4): 10-13. doi: 10.3969/j.issn.1671-7414.2020.04.003 [10] 宫媛, 王卫华, 杜海涛, 等. 外周血Septin 9基因甲基化检测在结直肠癌诊断中的研究进展[J]. 临床输血与检验, 2021, 23(2): 263-268. doi: 10.3969/j.issn.1671-2587.2021.02.028 [11] 张春燕, 于正麟, 王蓓丽, 等. 血浆Septin 9基因甲基化检测性能评价及对结直肠癌患者的筛查价值[J]. 临床检验杂志, 2019, 37(2): 152-155. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCJY201902018.htm [12] YAN S S, HAN B, GAO S Y, et al. Exsome-encapsulated micro RNAs as circulating biomarkers for colorectal cancer[J] Oncotarget, 2017, 8(36): 60149-60158. . doi: 10.18632/oncotarget.18557
[13] 陈越亚, 陈卫昌. 外周血SEPT9基因甲基化检测在结直肠癌中的研究进展[J]. 中国血液流变学杂志, 2021, 31(2): 265-270. doi: 10.3969/j.issn.1009-881X.2021.02.031 [14] 穆剑强, 高海锋. 外周血Septin9基因甲基化和血清CA199联合检测在结直肠癌筛查中的诊断价值[J]. 检验医学与临床, 2022, 19(4): 526-529. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JYYL202204023.htm [15] RICHARDS K E, ZELENIAK A E, FISHEL M L, et al. Cancer-associated fibroblast exosomes regulate survival and proliferation of pancreatic cancer cells[J]. Oncogene, 2017, 36(13): 1770-1778.
[16] 赵媛, 陈四明, 蒋益兰, 等. Septin-9基因甲基化检测对结直肠癌诊断价值的meta分析[J]. 中国医师杂志, 2020, 22(6): 852-856. doi: 10.3760/cma.j.cn431274-20200222-00172 -
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1. 方敏华. 三球式呼吸训练器训练应用于无创正压通气治疗慢性阻塞性肺疾病患者的效果分析. 基层医学论坛. 2024(11): 35-37 . 
百度学术
2. 许明璐，杨萧含，刘倩楠，尹畅. 老年人慢性病共病关联规则分析. 实用临床医药杂志. 2024(13): 103-108 . 本站查看
3. 尹宁宁，王志娟，张海霞. 慢性阻塞性肺疾病患者并发心血管疾病危险因素及预测模型建立. 川北医学院学报. 2023(05): 608-612 . 百度学术
4. 陈婷，陈丹凤，翁克姬. 负荷拓展呼吸训练联合血糖控制对慢阻肺合并高血压患者肺功能及血压控制效果的影响. 心血管病防治知识. 2023(18): 83-85 . 百度学术
5. 黎玲，林丽芳. 自我管理对慢性阻塞性肺疾病合并高血压患者肺功能及生活质量的影响研究. 心血管病防治知识. 2023(22): 73-75 . 百度学术
6. 曾丹虹. 多学科协作干预对AECOPD合并高血压患者肺功能的影响. 心血管病防治知识. 2023(25): 42-44 . 百度学术
7. 陈春红. 自我管理对慢性阻塞性肺疾病合并高血压患者肺功能及生活质量的影响. 心血管病防治知识. 2022(06): 65-67 . 百度学术
8. 陈芳，孙莲. 老年高血压伴慢性阻塞性肺疾病患者临床研究进展. 实用医院临床杂志. 2022(03): 229-231 . 百度学术
9. 王龙龙，许淑娣，马洪鸽，马静文，王警建，杨淑涵，张明. 慢性阻塞性肺疾病合并抑郁患者的脑皮质边缘环路研究. 实用临床医药杂志. 2022(11): 38-41 . 本站查看
10. 石婷婷，刘双全，高晓华，张锋英. 慢性阻塞性肺疾病合并社区获得性肺炎患者的临床特征及其影响因素分析. 医学信息. 2022(19): 38-42 . 百度学术
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