Research progress on role and mechanism of angiopoietin-like protein 4 in skin wound healing
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摘要:
皮肤作为人体的第一道防线, 常因物理性、机械性、生物性、化学性等因素而发生损伤。皮肤创面愈合是一个复杂的过程，包括各种组织的再生、肉芽组织增生以及瘢痕组织形成，且各个过程相互协同。血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)是一种多功能细胞因子，在人体各组织中广泛表达。在伤口愈合过程中, ANGPTL4不仅可以影响炎症反应的进程，而且能促进角质细胞的迁移和分化、内皮细胞的增生以及减少瘢痕相关胶原的表达。因此, ANGPTL4在皮肤愈合的炎症期和增殖期发挥着重要的作用。本研究对ANGPTL4在皮肤创面愈合中的作用及机制进行综述。
Abstract:The skin, as the first line of defense in the human body, is often damaged by physical, mechanical, biological, chemical and other factors. The skin wound healing is a complex process, including the regeneration of various tissues, proliferation of granulation tissues and formation of scar tissues, and all the processes show synergism with each other. Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) is a multifunctional cytokine that is widely expressed in various human tissues. In the process of wound healing, ANGPTL4 not only affects the process of inflammatory response, but also promotes the migration and differentiation of keratinocytes, the proliferation of endothelial cells and the reduction of the expression of scar-related collagen. Therefore, ANGPTL4 plays an important role in the inflammatory and proliferative phases of skin healing. This paper summarizes the function and mechanism of ANGPTL4 in skin wound healing.
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卒中相关性肺炎(SAP)是急性脑梗死(ACI)患者最常见的并发症之一，发病率为7%~22%(老年患者发病率更高)，与ACI患者住院时间延长、病死率增高密切相关[1-2]。有研究[3-4]对ACI患者进行预防性抗感染治疗，以期降低SAP发病率，但结果并不如意。研究[5]证实，年龄大、卒中程度严重、合并糖尿病、合并房颤等是SAP的高危因素，但这些因素大多基于临床表现，而ACI患者的临床特征往往并不典型。此外，床旁胸片和痰培养的诊断敏感性较低[6], 因此亟需寻找更客观易得的预测指标。血清胆碱酯酶(SChE)分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE), 其中AChE主要分布于脑部和外周的神经组织，可水解乙酰胆碱，是主要的生理活性物质，而BuChE主要分布于肝脏、血清中，对乙酰胆碱的活性较低，主要参与有机磷中毒过程。AChE已被证实在脓毒症患者血清中显著下降，且与脓毒症严重程度相关[7]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为一种感染预测指标，相较传统炎症标志物如白细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白(CRP)等有更高的预测价值[8]。相关研究[9]显示, NLR对肺炎具有良好的预测能力，且与抗生素使用剂量反映指标呈正相关。目前，AChE和NLR对SAP的预测价值尚不明确。本研究探讨外周血中AChE、NLR对ACI患者发生SAP的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2018年1月—2021年1月上海市第五人民医院收治的202例ACI患者作为研究对象，男105例、女97例，年龄(80.00±8.24)岁。纳入标准: ①发病24 h内入院者; ②符合ACI诊断标准者[10]。排除标准: ①筛查前3个月内有严重创伤或急性心肌梗死史、手术史等患者; ②合并未治愈的恶性肿瘤或血液系统疾病者; ③活动性感染性疾病、肝硬化失代偿、慢性肾脏/心脏功能不全、慢性呼吸衰竭等患者; ④使用免疫调节剂治疗者(因AChE和NLR均受系统性炎症影响); ⑤临床资料不全及中途放弃治疗者; ⑥入院24 h内死亡者。将入院48 h后发生SAP的105例患者纳入SAP组，未发生SAP的97例患者纳入对照组。本研究为回顾性研究，未对患者进行样本采集及药物临床试验，且经上海市第五人民医院伦理委员会审核批准。
1.2 研究方法
记录所有患者的一般资料(含性别、年龄和既往糖尿病、高血压、心房颤动病史等); 入院24 h内采集所有患者静脉血检测血常规指标和AChE、CRP等指标水平，并记录美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分; 患者住院期间均接受规范治疗，记录患者住院时间和转归结果。采用单因素分析比较2组间性别、年龄、既往病史、NLR、AChE、CRP、NIHSS评分、住院时间和病死率差异，然后对差异有统计学意义的自变量进行多因素Logistic回归分析，探讨ACI患者发生SAP的危险因素。应用受试者工作特征(ROC)曲线分析多因素Logistic回归分析中的阳性自变量对SAP的预测价值，并分析阳性自变量与ACI严重程度和转归的关系。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，正态分布的计量资料以(x±s)表示，偏态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示, 2组数据比较采用t检验(正态分布)或Mann-Whitney U检验(偏态分布)。计数资料以[n(%)]表示, 2组比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 影响ACI患者发生SAP的单因素分析
SAP组年龄、合并心房颤动者占比、白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、CRP水平、NIHSS评分和病死率均高于对照组，住院时间长于对照组，淋巴细胞计数、AChE水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01); 2组性别、血小板计数和合并糖尿病、高血压病情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组患者一般资料和实验室指标等比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 SAP组(n=105) 对照组(n=97) t/χ2/Z P 年龄/岁 82.87±7.15 76.89±8.24 5.49 ＜0.01 性别 男 53(50.48) 52(53.61) 0.20 0.66 女 52(49.52) 45(46.39) 既往史 糖尿病 40(38.10) 44(45.36) 1.10 0.30 高血压病 73(69.52) 74(76.29) 1.17 0.29 心房颤动 50(47.62) 10(10.31) 33.61 ＜0.01 实验室指标 白细胞/(×109/L) 9.45±3.03 6.39±1.50 9.21 ＜0.01 中性粒细胞/(×109/L) 7.62±2.90 4.08±1.25 11.44 ＜0.01 淋巴细胞/(×109/L) 1.12±0.62 1.67±0.57 -6.54 ＜0.01 NLR 8.45±5.94 2.69±1.16 9.89 ＜0.01 血小板/(×109/L) 195.68±80.36 201.27±56.93 -0.57 0.57 AChE/(U/L) 4 779.03±1 229.73 7 116.76±1 260.60 -13.34 ＜0.01 CRP/(mg/L) 23.00(14.50, 43.00) 2.00(1.00, 3.00) -12.02 ＜0.01 NIHSS评分/分 12.01±5.46 3.67±2.54 14.08 ＜0.01 住院时间/d 16.63±5.92 10.22±2.58 10.11 ＜0.01 死亡 13(12.38) 1(1.03) 10.07 ＜0.01 SAP: 卒中相关性肺炎; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; AChE: 乙酰胆碱酯酶; CRP: C反应蛋白; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。 2.2 影响ACI患者发生SAP的多因素分析
白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞与NLR存在联系，本研究选择其他单因素分析中差异有统计学意义的指标(年龄、心房颤动、NLR、CRP、AChE、NIHSS评分)作为自变量(各变量赋值情况见表 2)进行多因素Logistic回归分析，其中CRP存在明显离群点，故予以剔除。多因素Logistic回归分析结果显示, AChE、NLR均是SAP的独立影响因素(P＜0.01), 见表 3。
表 2 变量赋值说明变量 赋值 年龄 >80岁=1, ≤80岁=0 心房颤动 有=1, 无=0 NLR 实际值 C反应蛋白 >10 mg/L=1, ≤10 mg/L=0 AChE 实际值 NIHSS评分 >5分=1, ≤5分=0 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; AChE: 乙酰胆碱酯酶; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。 表 3 ACI患者发生SAP危险因素的多因素Logistic回归分析变量 β SE Wald HR 95%CI P 年龄 0.30 0.69 0.20 1.36 0.36~5.14 0.66 心房颤动 1.45 0.78 3.46 4.24 0.93~19.45 0.06 NLR 1.13 0.25 19.93 3.10 1.89~5.10 ＜0.01 AchE -0.01 0.01 18.84 0.99 0.98~1.00 ＜0.01 NIHSS评分 0.94 0.68 1.91 2.55 0.68~9.57 0.17 ACI: 急性脑梗死; SAP: 卒中相关性肺炎; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; AChE: 乙酰胆碱酯酶, NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; SE: 标准误; HR: 风险比; 95%CI: 95%置信区间。 2.3 AChE和NLR对ACI患者发生SAP的预测价值
AChE[曲线下面积(AUC)为0.92, 截断值为5 994.00 U/L]、NLR(AUC为0.93, 截断值为4.43)对ACI患者发生SAP均有较高的预测价值，且AChE联合NLR的预测价值更高(AUC为0.98), 见表 4、图 1。
表 4 AChE和NLR对ACI患者发生SAP的预测价值指标 截断值 AUC 95%CI 敏感度/% 特异度/% AChE 5 994.00 0.92 0.89~0.96 88.60 87.60 NLR 4.43 0.93 0.90~0.97 82.90 91.80 AChE联合NLR - 0.98 0.97~0.99 - - AChE: 乙酰胆碱酯酶; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; ACI: 急性脑梗死; SAP: 卒中相关性肺炎; AUC: 曲线下面积; 95%CI: 95%置信区间。 2.4 不同AChE、NLR水平患者病情严重程度和转归结局比较
根据AChE预测SAP发生的截断值5 994.00 U/L, 将患者分为低AChE组(AChE≤5 994.00 U/L)和高AChE组(AChE>5 994.00 U/L), 低AChE组NIHSS评分、病死率高于高AChE组，住院时间长于高AChE组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 5; 根据NLR预测SAP发生的截断值4.43, 将患者分为低NLR组(NLR < 4.43)和高NLR组(NLR≥4.43), 高NLR组NIHSS评分高于低NLR组，住院时间长于低NLR组，差异有统计学意义(P＜0.05), 2组病死率差异无统计学意义(P>0.05), 见表 6。
表 5 不同AChE水平ACI患者病情严重程度和转归情况比较(x±s)[n(%)]指标 低AChE组(n=87) 高AChE组(n=115) NIHSS评分/分 13.17±5.05 4.10±2.90* 住院时间/d 15.89±6.18 11.78±4.44* 死亡 14(16.09) 0* AChE: 乙酰胆碱酯酶; ACI: 急性脑梗死; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。与低AChE组比较, * P＜0.05。 表 6 不同NLR水平ACI患者病情严重程度和转归情况比较(x±s)[n(%)]指标 低NLR组(n=95) 高NLR组(n=107) NIHSS评分/分 4.82±4.05 11.59±5.82* 住院时间/d 11.07±3.41 16.34±6.30* 死亡 4(4.21) 10(9.35) NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; ACI: 急性脑梗死; NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。与低NLR组比较, * P＜0.05。 3. 讨论
SAP是ACI住院患者最常见的并发症和致死原因之一，但目前临床尚缺乏可有效评价SAP发病风险的指标[1-2]。近年来，临床对AChE、NLR指标的研究逐渐增多, AChE已被证实是评估ACI严重程度和预后的重要指标[11], 另有研究[12]发现NLR在SAP的预测和诊断中具有较高的敏感性，但关于AChE与SAP发病风险的研究尚较少见。本研究探讨了AChE、NLR对SAP发病风险的预测价值，结果显示, AChE降低、NLR升高与ACI患者SAP发病密切相关; ROC曲线显示, AChE、NLR对ACI患者发生SAP的预测价值较高，且二者联合的预测价值进一步提高。本研究还发现，与高AChE组ACI患者相比，低AChE组患者神经缺损功能严重，住院时间延长，病死率升高; 与低NLR组ACI患者相比，高NLR组患者神经缺损功能严重，住院时间延长。
陈华[11]报道，脑卒中患者AChE活性越低，预后越差。相关研究[13]发现, AChE与脑梗死患者整体炎症状态有关, AChE可能在其中起着保护作用。黄帆等[14]发现，大面积脑梗死患者AChE与神经缺损严重程度及预后呈负相关，与本研究结论基本一致。目前，关于AChE在SAP中作用的研究较少，但其已被证实是脓毒症等感染性疾病的保护性因素, FENG W M等[15]选取359例脓毒症病例作为研究对象，发现死亡组AChE水平显著下降，且AChE下降幅度与病情危重程度和死亡密切相关。本研究发现, AChE是SAP发生的保护性因素, ROC曲线显示AChE对SAP发生有较高的预测价值，且低水平AChE患者的神经功能缺损程度更重，住院时间更长，病死率更高。
ACI可诱发全身炎症反应，一方面是通过分泌生长因子刺激中性粒细胞增多，另一方面是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制免疫反应，诱导淋巴细胞凋亡[15-16]。ACI患者发生SAP会进一步使中性粒细胞增多，因此NLR可能是评价SAP的潜在敏感指标。郭志良等[17]发现, NLR是SAP发生风险的预测因素，且高NLR与肺炎严重程度、NIHSS评分相关。本研究结果显示，与未发生SAP的对照组比较, SAP组患者年龄更大，合并心房颤动者更多，白细胞、中性粒细胞增多，淋巴细胞减少, CRP水平、NIHSS评分更高; 多因素Logistic回归分析显示, NLR升高是SAP发生的独立危险因素; ROC曲线显示, NLR对SAP发生有较高的预测价值，且NLR联合AChE对SAP发生的预测价值更高; 依据NLR截断值分组后发现，与低NLR组比较，高NLR组患者神经功能缺损程度更重，住院时间更长，病死率则无显著差异。本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，导致CRP存在明显的离群点，未能纳入多因素分析，且可能存在选择偏倚，故未来还需进一步开展大样本量前瞻性研究加以验证。
综上所述，血清AChE、NLR均与ACI患者SAP发病密切相关，其中AChE是SAP的保护性因素, NLR是SAP的危险性因素。AChE联合NLR对SAP发生风险具有重要的预测价值，且AChE、NLR水平可影响ACI患者病情严重程度和转归。
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[1] VAN EENIGE R, IN HET PANHUIS W, SCHÖNKE M, et al. Angiopoietin-like 4 governs diurnal lipoprotein lipase activity in brown adipose tissue[J]. Mol Metab, 2022, 60: 101497. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101497
[2] KERSTEN S. Role and mechanism of the action of angiopoietin-like protein ANGPTL4 in plasma lipid metabolism[J]. J Lipid Res, 2021, 62: 100150. doi: 10.1016/j.jlr.2021.100150
[3] ARYAL B, PRICE N L, SUAREZ Y, et al. ANGPTL4 in metabolic and cardiovascular disease[J]. Trends Mol Med, 2019, 25(8): 723-734. doi: 10.1016/j.molmed.2019.05.010
[4] ZHANG R, ZHANG K Z. An updated ANGPTL3-4-8 model as a mechanism of triglyceride partitioning between fat and oxidative tissues[J]. Prog Lipid Res, 2022, 85: 101140. doi: 10.1016/j.plipres.2021.101140
[5] FERNÁNDEZ-HERNANDO C, SUÁREZ Y. ANGPTL4: a multifunctional protein involved in metabolism and vascular homeostasis[J]. Curr Opin Hematol, 2020, 27(3): 206-213. doi: 10.1097/MOH.0000000000000580
[6] GUO L, LI S Y, JI F Y, et al. Role of Angptl4 in vascular permeability and inflammation[J]. Inflamm Res, 2014, 63(1): 13-22. doi: 10.1007/s00011-013-0678-0
[7] ZHU P C, GOH Y Y, CHIN H F, et al. Angiopoietin-like 4: a decade of research[J]. Biosci Rep, 2012, 32(3): 211-219. doi: 10.1042/BSR20110102
[8] YELLOWLEY C E, TOUPADAKIS C A, VAPNIARSKY N, et al. Circulating progenitor cells and the expression of Cxcl12, Cxcr4 and angiopoietin-like 4 during wound healing in the murine ear[J]. PLoS One, 2019, 14(9): e0222462. doi: 10.1371/journal.pone.0222462
[9] LI W, WANG Y Y, HUANG R T, et al. Association of lipid metabolism-related gene promoter methylation with risk of coronary artery disease[J]. Mol Biol Rep, 2022, 49(10): 9373-9378. doi: 10.1007/s11033-022-07789-0
[10] YANG J M, LI X, XU D Y. Research progress on the involvement of ANGPTL4 and loss-of-function variants in lipid metabolism and coronary heart disease: is the "prime time" of ANGPTL4-targeted therapy for coronary heart disease approaching[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2021, 35(3): 467-477. doi: 10.1007/s10557-020-07001-0
[11] BABA K, KITAJIMA Y, MIYAKE S, et al. Hypoxia-induced ANGPTL4 sustains tumour growth and anoikis resistance through different mechanisms in scirrhous gastric cancer cell lines[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 11127. doi: 10.1038/s41598-017-11769-x
[12] TAN M J, TEO Z, SNG M K, et al. Emerging roles of angiopoietin-like 4 in human cancer[J]. Mol Cancer Res, 2012, 10(6): 677-688. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-11-0519
[13] GUO L, LI S Y, ZHAO Y F, et al. Silencing angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) protects against lipopolysaccharide-induced acute lung injury via regulating SIRT1/NF-kB pathway[J]. J Cell Physiol, 2015, 230(10): 2390-2402. doi: 10.1002/jcp.24969
[14] ZHANG X Y, TU J, DING S Z, et al. Increased angiopoietin-like 4 expression ameliorates inflammatory bowel diseases via suppressing CD8+ T cell activities[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2022, 612: 37-43. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.03.153
[15] DEKONINCK S, BLANPAIN C. Stem cell dynamics, migration and plasticity during wound healing[J]. Nat Cell Biol, 2019, 21(1): 18-24. doi: 10.1038/s41556-018-0237-6
[16] BEYER S, KOCH M, LEE Y H, et al. An in vitro model of angiogenesis during wound healing provides insights into the complex role of cells and factors in the inflammatory and proliferation phase[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(10): 2913. doi: 10.3390/ijms19102913
[17] KANT V, SHARMA M, JANGIR B L, et al. Acceleration of wound healing by quercetin in diabetic rats requires mitigation of oxidative stress and stimulation of the proliferative phase[J]. Biotech Histochem, 2022, 97(6): 461-472. doi: 10.1080/10520295.2022.2032829
[18] JOOST S, JACOB T, SUN X Y, et al. Single-cell transcriptomics of traced epidermal and hair follicle stem cells reveals rapid adaptations during wound healing[J]. Cell Rep, 2018, 25(3): 585-597, e7. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.059
[19] SAHELI M, BAYAT M, GANJI R, et al. Human mesenchymal stem cells-conditioned medium improves diabetic wound healing mainly through modulating fibroblast behaviors[J]. Arch Dermatol Res, 2020, 312(5): 325-336. doi: 10.1007/s00403-019-02016-6
[20] OH E J, GANGADARAN P, RAJENDRAN R L, et al. Extracellular vesicles derived from fibroblasts promote wound healing by optimizing fibroblast and endothelial cellular functions[J]. Stem Cells, 2021, 39(3): 266-279. doi: 10.1002/stem.3310
[21] 王健, 陆芸, 杨小锋. 中性粒细胞在组织修复中作用及机制的研究进展[J]. 中华创伤杂志, 2022(3): 268-273. [22] WIDGEROW A D. Cellular resolution of inflammation: catabasis[J]. and, 2012, 20(1): 2-7.
[23] SHAPOURI-MOGHADDAM A, MOHAMMADIAN S, VAZINI H, et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease[J]. J Cell Physiol, 2018, 233(9): 6425-6440. doi: 10.1002/jcp.26429
[24] TAKEUCHI T, ITO M, YAMAGUCHI S, et al. Hydrocolloid dressing improves wound healing by increasing M2 macrophage polarization in mice with diabetes[J]. Nagoya J Med Sci, 2020, 82(3): 487-498.
[25] XIAO H, WU Y P, YANG C C, et al. Knockout of E2F1 enhances the polarization of M2 phenotype macrophages to accelerate the wound healing process[J]. Kaohsiung J Med Sci, 2020, 36(9): 692-698. doi: 10.1002/kjm2.12222
[26] WEE W K J, LOW Z S, OOI C K, et al. Single-cell analysis of skin immune cells reveals an Angptl4-ifi20b axis that regulates monocyte differentiation during wound healing[J]. Cell Death Dis, 2022, 13(2): 180. doi: 10.1038/s41419-022-04638-7
[27] ZHOU S Y, TU J, DING S Z, et al. High expression of angiopoietin-like protein 4 in advanced colorectal cancer and its association with regulatory T cells and M2 macrophages[J]. Pathol Oncol Res, 2020, 26(2): 1269-1278. doi: 10.1007/s12253-019-00695-0
[28] JUNG K H, SON M K, YAN H H, et al. ANGPTL4 exacerbates pancreatitis by augmenting acinar cell injury through upregulation of C5a[J]. EMBO Mol Med, 2020, 12(8): e11222.
[29] BÁRTOLO I, REIS R L, MARQUES A P, et al. Keratinocyte growth factor-based strategies for wound re-epithelialization[J]. Tissue Eng Part B Rev, 2022, 28(3): 665-676. doi: 10.1089/ten.teb.2021.0030
[30] GOH Y Y, PAL M, CHONG H C, et al. Angiopoietin-like 4 interacts with integrins beta1 and beta5 to modulate keratinocyte migration[J]. Am J Pathol, 2010, 177(6): 2791-2803. doi: 10.2353/ajpath.2010.100129
[31] CASWELL P T, NORMAN J C. Integrin trafficking and the control of cell migration[J]. Traffic, 2006, 7(1): 14-21. doi: 10.1111/j.1600-0854.2005.00362.x
[32] PAL M, TAN M J, HUANG R L, et al. Angiopoietin-like 4 regulates epidermal differentiation[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25377. doi: 10.1371/journal.pone.0025377
[33] BAINBRIDGE P. Wound healing and the role of fibroblasts[J]. J Wound Care, 2013, 22(8): 407-408, 410-412. doi: 10.12968/jowc.2013.22.8.407
[34] JAMIL S, MOUSAVIZADEH R, ROSHAN-MONIRI M, et al. Angiopoietin-like 4 enhances the proliferation and migration of tendon fibroblasts[J]. Med Sci Sports Exerc, 2017, 49(9): 1769-1777. doi: 10.1249/MSS.0000000000001294
[35] ZHANG K N, ZHAI Z W, YU S S, et al. DNA methylation mediated down-regulation of ANGPTL4 promotes colorectal cancer metastasis by activating the ERK pathway[J]. J Cancer, 2021, 12(18): 5473-5485. doi: 10.7150/jca.52338
[36] TEO Z, CHAN J S K, CHONG H C, et al. Angiopoietin-like 4 induces a β-catenin-mediated upregulation of ID3 in fibroblasts to reduce scar collagen expression[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 6303. doi: 10.1038/s41598-017-05869-x
[37] HUANG R L, TEO Z, CHONG H C, et al. ANGPTL4 modulates vascular junction integrity by integrin signaling and disruption of intercellular VE-cadherin and claudin-5 clusters[J]. Blood, 2011, 118(14): 3990-4002. doi: 10.1182/blood-2011-01-328716
[38] WU Y X, GAO J H, LIU X J. Deregulation of angiopoietin-like 4 slows ovarian cancer progression through vascular endothelial growth factor receptor 2 phosphorylation[J]. Cancer Cell Int, 2021, 21(1): 171. doi: 10.1186/s12935-021-01865-4
[39] CHONG H C, CHAN J S, GOH C Q, et al. Angiopoietin-like 4 stimulates STAT3-mediated iNOS expression and enhances angiogenesis to accelerate wound healing in diabetic mice[J]. Mol Ther, 2014, 22(9): 1593-1604. doi: 10.1038/mt.2014.102
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期刊类型引用(2)
1. 樊佳，牛柳，刘虹，梁毅. 七氟烷麻醉对老年外科手术患者心肺保护机制的研究进展. 老年医学与保健. 2024(04): 1189-1192 . 
百度学术
2. 杨欢，韩静霏，雷彦燕，姜巧巧，邓莉，邹田田. 右美托咪定对合并冠心病的老年髋/膝关节置换术患者围手术期心肌损伤的影响. 川北医学院学报. 2023(09): 1210-1213 . 百度学术
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