Research progress of the effect of rituximab therapy on T lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with idiopathic membranous nephropathy
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摘要:
膜性肾病(MN)是一组以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为病理特征的疾病，其中70%~80%因病因不明被称为特发性膜性肾病(IMN)。近年来，随着抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、Ⅰ型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)等自身抗体在IMN患者外周血中被发现，B淋巴细胞在IMN中的致病作用已逐渐引起重视。利妥昔单抗(RTX)是一种人/鼠嵌合型单抗，可耗竭CD20+ B淋巴细胞, 以减少自身抗体的产生。T淋巴细胞与B淋巴细胞在功能上相辅相成, IMN患者已被证实亦存在T淋巴细胞亚群数量和功能紊乱，故纠正T淋巴细胞亚群失衡可能是RTX发挥作用的另一重要机制。本文综述利妥昔单抗对IMN患者外周血T淋巴细胞的影响及其临床意义，以期为多靶点治疗IMN提供理论依据。
Abstract:Membranous nephropathy (MN) is characterized by subepithelial immune complex deposition in the glomerular basement membrane and diffuse thickening of the basement membrane. Approximately 70% to 80% of these patients are termed idiopathic membranous nephropathy (IMN) due to the poorly defined pathogenesis. In recent years, the pathogenic role of B lymphocytes in MN has gained attention, as autoantibodies such as anti-phospholipase A2 receptor (PLA2R) antibodies and thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) have been identified in the peripheral blood of IMN patients. Rituximab (RTX), a human/mouse chimeric monoclonal antibody, can deplete CD20+ B lymphocytes by reducing the production of autoantibodies. B lymphocytes and T lymphocytes complement each other in function. Studies have confirmed that IMN patients also have disorders in the number and function of T lymphocyte subpopulations. Therefore, RTX correction of T lymphocyte subpopulations imbalance may be another important mechanism for its effect. This article reviewed the impact of rituximab treatment on peripheral blood T lymphocytes in patients with IMN and its clinical significance, providing a theoretical basis for multi-target treatment of IMN.
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据报道, 2020年中国糖尿病患病率为11.2%[1], 50岁以上糖尿病患者足溃疡的发生率高达8.1%[2]。糖尿病足病情严重且治疗费用高，愈合后复发非常普遍, 1年的复发率约为30%, 5年的复发率超过70%[3-4]。糖尿病足主要病因为周围神经及血管病变[5], 其破溃面的生长问题及局部疼痛为周围血管疾病研究的重点与难点，临床对于创面处理仍缺乏有效措施。本研究采用超声清创术联合中药足浴治疗糖尿病足Wagner 2、3级溃疡，疗效显著，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年11月—2022年3月安徽中医药大学第一附属医院内分泌科糖尿病足Wagner 2、3级溃疡的患者60例为研究对象，按照随机数字表法分为对照组30例和观察组30例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表 1。本研究经过医院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。
表 1 2组一般资料和相关指标水平比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=30) 观察组(n=30) 男 12(40.00) 19(63.33) 女 18(60.00) 11(36.67) 年龄/岁 54.60±13.53 57.85±9.51 腰围/cm 86.55±9.36 89.24±11.32 臀围/cm 100.43±7.89 99.80±12.41 体质量指数/(kg/m2) 25.84±3.62 25.16±3.64 心率/(次/min) 80.85±7.05 78.41±14.10 糖尿病病程/年 7.53±3.52 8.64±4.05 糖尿病足病程/年 1.82±0.41 1.68±0.30 收缩压/mmHg 138.61±12.53 136.28±15.09 舒张压/mmHg 76.63±11.81 78.69±12.22 空腹血糖/(mmol/L) 8.16±1.54 8.29±1.66 2 h餐后血糖/(mmol/L) 11.62±2.08 11.53±2.09 糖化血红蛋白/% 7.89±1.52 7.27±1.27 甘油三酯/(mmol/L) 1.68±0.46 2.06±1.35 总胆固醇/(mmol/L) 4.62±1.39 5.28±1.67 参照2017年《中国糖尿病足诊治指南》[6]及2018年《糖尿病足创面修复专家共识》[7]进行诊断，诊断标准: ①确诊为1型或2型糖尿病者; ②糖尿病足有溃疡伴创面感染或深部脓肿者; ③伴有足部周围血管或神经病变(对称性四肢远端麻木、疼痛、发凉或感觉异常等)者。纳入标准: ①糖尿病足溃疡为Wagner 2、3级者; ②患者年龄25~75岁，性别不限; ③患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准: ①伴严重心脑血管基础疾病者; ②妊娠期糖尿病者; ③未全程参与本研究或治疗中断造成结果无法判定者; ④病情危重者; ⑤应用敏感抗生素治疗足部严重感染者[8]; ⑥有精神病或肝、肾疾病者。剔除标准: ①研究过程病情出现变化不能坚持超声清创和中药足浴治疗者; ②治疗过程中出现病情变化或严重不良反应者; ③治疗周期不足或由于各种原因提前退出者。
1.2 方法
2组患者均依据《中国糖尿病足防治指南(2019年版)》[2]实施常规降血糖、营养神经、改善循环治疗和糖尿病足专科护理。糖尿病专科护士对患者进行足部卫生常识宣教及护理指导，嘱患者注意足部卫生，及时消除引发足部感染的危险因素。要求患者按糖尿病饮食要求规律进餐，适当休息，适度运动。给予患者生活起居指导和饮食护理，告知患者宜食活血化瘀、温经通络食物，如黄鳝、甲鱼等，忌食羊肉、葱、姜、蒜等腥发食物。实施情志护理，向患者讲解疾病相关知识，减轻患者疑虑、恐惧心理，耐心倾听患者主诉，了解其心理状态并给予心理疏导，鼓励病友间交流治疗体会，增强治疗信心。患者空腹血糖控制在6.0~9.0 mmol/L, 餐后2 h血糖维持在7.0~11.0 mmol/L。
对照组给予机械外科清创处理。常规消毒后将创面坏死组织用无菌剪刀剪除，脓性分泌物使用3%过氧化氢和0.9%生理盐水注射器反复冲洗，最后用无菌敷料包扎，每天换药1次。
观察组应用超声清创术联合中药足浴治疗。中药足浴方选用“糖足1号”自拟方，组方: 生黄芪30 g, 川牛膝15 g, 威灵仙30 g, 制附子20 g, 藏红花10 g, 桂枝30 g, 川芎30 g, 桃仁12 g, 丹参30 g, 汤药由煎药室煎制而成，每剂中药浓缩煎至400 mL。采用全自动中药包装机分成袋装，每袋200 mL。足浴法: 向经过充分消毒的足浴盆中加入2袋(400 mL)中药汤剂，之后加入2 000 mL水制成混合液。中药足浴前，严格检查患者双足皮肤破溃情况，有无鸡眼、坏死、水肿等。同时，详细向患者介绍中药足浴的机理、优点、用途和注意事项，并得到患者配合。用大毛巾覆盖双腿，利用中药热气熏洗患肢，等水温下降至39~41 ℃时，用中药液足浴，确保药液没过三阴交，加强检查，严防烫伤。1次/d, 每次足浴时间不超过20 min[9]。本研究选用型号为海威UWI-I超声清创机进行足浴后清创，选用0.9%生理盐水清洗创面，冲洗时根据创面大小调整机器的冲洗功率。伤口面积不超过4 cm2一般采用大功率冲洗45~60 s, 溃疡面积超过4 cm2的冲洗功率与溃疡面积成正比。冲洗时将手柄前端的喷口与创面贴近(距离1~2 mm), 手柄中的生理盐水从清创刀头喷出，同时手柄在创面周围不断移动，使附着在创面的坏死溃疡组织及脓性分泌物被喷出的水雾彻底清除[10], 喷射水流为400 mL/min。清创彻底时创面应有少量渗血，清创范围应达到溃疡周边1~2 mm(达到正常表皮细胞)[11]。清创结束后，常规敷无菌敷料, 1次/d。2周为1个疗程，共观察2个疗程(28 d)。
1.3 观察指标
采用一次性伤口尺测量处理前后创面面积大小，分别于治疗前后监测血清超敏C反应蛋白、降钙素原水平的变化。疗效判定标准[9]: 治愈为溃疡面结痂，伤口完全愈合; 显效为溃疡面缩小>70%, 基底鲜红; 好转为溃疡缩小面积30%~70%, 基底面发白或青紫; 无效为溃疡面积无缩小甚至增大，基底发黑或淤紫。总有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件对相关数据进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 创面愈合情况比较
治疗4周后，观察组创面面积为(1.86±0.61) cm2, 创面缩小率为(86.13±12.36)%, 对照组创面面积为(4.53±0.87) cm2, 创面缩小率为(52.28±14.57)%。观察组创面面积小于对照组，创面缩小率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.2 炎症指标水平比较
治疗前, 2组超敏C反应蛋白、降钙素原水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 治疗后, 2组患者血清炎症指标水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 2组治疗前后血清炎症指标水平比较(x±s)组别 超敏C反应蛋白/(mg/L) 降钙素原/(ng/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 26.54±2.43 6.42±1.82*# 1.45±0.20 0.21±0.16*# 对照组 23.73±2.62 12.38±2.46* 1.52±0.18 0.35±0.32* 与治疗前比较, * P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。 2.3 临床疗效比较
观察组治疗总有效率为83.33%, 对照组治疗总有效率为56.67%, 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。
表 3 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 治愈 显效 好转 无效 总有效 观察组 30 8(26.67) 17(56.67) 4(13.33) 1(3.33) 25(83.33)* 对照组 30 5(16.67) 12(40.00) 7(23.33) 6(20.00) 17(56.67) 与对照组比较, * P＜0.05。 3. 讨论
中医学认为，糖尿病足是由先天不足，正虚邪侵，瘀阻脉络，湿热郁积所致[12]。西医学认为，糖尿病足患者会并发神经病变和组织缺血[13]。糖尿病足溃疡是糖尿病患者截肢和致残的重要原因，给患者和家庭带来极大痛苦。调查发现，约25%的糖尿病患者并发糖尿病足溃疡，截肢率是车祸、跌倒的30倍。近年来，随着医疗技术的不断发展，超声清创技术逐渐被应用于糖尿病足溃疡的治疗。本研究使用超声清创仪进行微机自动控制，自动频率跟踪和输出超声波稳定。手柄前端喷出冲洗射流，在冲洗射流过程中产生微射流和高达1 000个大气压，从而产生“空化”效应，这些效应作用于人体组织后可改变其结构、状态或功能，从而可以治疗一些疾病[14]。超声清创的冲洗头可进入脓腔内进行彻底清洗，加快伤口愈合，超声波治疗还因其机械效应产生震荡、按摩作用，冲洗头在创面上来回移动能够促进创面肉芽组织生长。
与传统锐性清创术相比，超声清创的微射流可以彻底祛除创面分泌物和深层细菌、病毒及真菌，但不会破坏正常组织，极大缓解了患者换药时的疼痛感，提高患者对清创换药的耐受度，保护患者的神经和血管，同时可以提高组织内氧分压，改善局部血液循环，尤其对创口较深、感染较重的创面还可以达到彻底清创的效果[15], 是目前较理想的伤口处理方法[16]。本研究采用“糖足1号方”，方中红花、牛膝、丹参、细辛等活血化瘀药可增加局部血液灌注，降低外周血管阻力，建立侧支循环，有效改善微循环[17]。此外，该方可抗血小板聚集，防止血栓形成，提高外周组织对缺氧的耐受性，达到镇静和缓解疼痛的作用。制附子、生黄芪、威灵仙、桂枝等药合用有清热解毒、活血化瘀、祛腐排脓之效，从而可加快创面愈合。本研究采用“糖足1号方”煎汤足浴后使用超声清创仪清创，可彻底清除糖尿病足创面上的分泌物，控制局部感染，促进创面肉芽组织生长，缓解换药时的疼痛。本研究具有观察样本量小、观察周期短、远期疗效不明确等不足之处，今后还将进一步扩大样本量进行深入研究，并完善糖尿病足不同分级清创方法，从而形成规范化的临床护理方案。
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期刊类型引用(11)
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百度学术
2. 张盼，魏媛媛，王浩，王献伟，李彦青，孙雪. 裸花紫珠调控M2型巨噬细胞极化对糖尿病足溃疡大鼠伤口愈合及PI3K/AKT/mTOR通路的影响. 实用临床医药杂志. 2025(04): 44-49+54 . 本站查看
3. 李秀贞，王丛香，王猛. 足浴联合低频脉冲治疗对糖尿病高危足病变患者足背动脉血流量的影响. 河北中医. 2024(02): 238-241 . 百度学术
4. 蓝羚升，李莎，黄晓飞. 下肢动脉病变程度对富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡的影响. 实用临床医药杂志. 2024(07): 106-109 . 本站查看
5. 恽瑞元，严磊，刘琳. 超声清创术+外用重组人粒细胞巨细胞刺激因子凝胶剂对糖尿病足Wagner Ⅱ、Ⅲ级溃疡治疗效果及愈合情况分析. 糖尿病新世界. 2024(07): 179-182 . 百度学术
6. 王信，梅葵. 多功能超声清创机在糖尿病足溃疡中的临床应用. 糖尿病新世界. 2024(10): 16-19 . 百度学术
7. 李建华. 骨膜牵张技术配合中药治疗糖尿病足患者的效果. 中外医学研究. 2024(23): 51-55 . 百度学术
8. 林惠鑫. 中药足浴、足底穴位按摩及护理干预对早期糖尿病足的疗效观察. 黑龙江中医药. 2024(03): 139-140 . 百度学术
9. 周晓燕，郭丽珠，周友财. 基础治疗联合红蓝光、五黄液治疗对糖尿病足患者创面愈合及炎性因子的影响. 糖尿病新世界. 2024(19): 173-175+179 . 百度学术
10. 秦美玲，李媛媛，王丽娜，张炜. 红光照射联合改良负压封闭引流在糖尿病足溃疡患者中的应用. 河北医药. 2023(19): 3034-3036+3040 . 百度学术
11. 杨越，于文霞，何青敏，王猛，苏雪. 三黄血竭方外敷治疗糖尿病足溃疡疗效研究. 陕西中医. 2023(12): 1740-1744 . 百度学术
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