Incidence and severity grading of treatment-related adverse event associated with programmed death-1/programmeddeath-ligand 1 inhibitors combined with various anticancer regimens
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摘要:目的
分析程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂联合不同方案抗癌治疗的相关不良事件(TRAE)发生率及其严重程度分级。
方法回顾性选取以PD-1/PD-L1抑制剂为基础治疗方案的肿瘤患者356例为研究对象。统计PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的不良反应发生情况。
结果PD-1/PD-L1抑制剂联合不同抗癌方案的356例患者发生TRAE 332例次, 其中疲乏、胃肠道不良反应占比最高，分别为31.93%(106/332)、20.78%(69/332)。皮肤相关不良反应(3~12周)、胃肠道不良反应(5~10周)先出现; 发热(10~30周)、肺炎(12~32周)出现时间较晚，观察时间跨度最大。PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的总TRAE发生率最低(85.71%, 36/42), 联合含铂双药化疗的总TRAE发生率最高(96.88%, 155/160)。PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的3~5级TRAE发生率最低(10.53%, 6/57), 联合血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)靶向药的3~5级TRAE发生率最高(44.64%, 25/56)。不同肿瘤间的TRAE发生率及严重程度分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论不同抗癌方案联合PD-1/PD-L1抑制剂时, TRAE总体发生率较高，其中联合CTLA-4的TRAE发生率相对最低，联合放疗的TRAE的症状相对较轻。
Abstract:ObjectiveTo analyze the incidence and severity grading of treatment-related adverse event (TRAE) associated with programmed death-1/programmed death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitors combined with various anticancer regimens.
MethodsA total of 356 tumor patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors were retrospectively selected as the study objects. The occurrence of adverse reactions in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors combined with different anticancer regimens was recorded and analyzed.
ResultsAmong the 356 patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with various anticancer regimens, 332 times of TRAEs were observed. Fatigue and adverse gastrointestinal reactions were the most prevalent, accounting for 31.93% (106/332) and 20.78% (69/332) respectively. Skin-related adverse reactions (appearing within 3 to12 weeks) and gastrointestinal adverse reactions (5 to 10 weeks) occurred first, while fever (10 to 30 weeks) and pneumonia (12 to 32 weeks) presented later, with the longest observation time span. The lowest overall incidence of TRAE was observed in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitors (85.71%, 36/42), while the highest was in the combination with platinum-based doublet chemotherapy (96.88%, 155/160). The incidence of grade 3 to 5 TRAEwas lowest in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with radiotherapy (10.53%, 6/57) and highest in the combination with vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor (VEGF/VEGFR) targeted therapy (44.64%, 25/56). There was no significant difference in the incidence and severity of TRAE among different tumors (P>0.05).
ConclusionWhen different anti-cancer regiments combined with PD-1/PD-L1 inhibitors, the overall incidence of TRAE is higher, among which the incidence of TRAE combined with CTLA-4 is relatively lowest, and the symptoms of TRAE combined with radiotherapy are relatively mild.
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为了预防心脑血管事件，冠心病、缺血性脑卒中患者会长期规律口服抗血小板药物[1-2]。而鼻内镜手术患者，由于基础疾病不同，鼻部病变严重程度不一，术前是否应停用抗血小板药物或停用多长时间目前尚无定论[3]。本研究观察慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者，探讨鼻内镜手术围术期抗血小板药物的不同处置方法对手术治疗的影响，分析鼻内镜手术围术期抗血小板药物合理处置方案，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年7月—2021年6月南通市通州区中医院耳鼻喉科行鼻内镜手术并长期(1年以上)规律服用抗血小板药物的患者。纳入标准: 符合《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年)》[4]、《欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见2012》[5]中有关慢性鼻窦炎定义和诊断规范; 完善术前辅助检查，无手术禁忌证者; 1年以上抗血小板药物服用史者。排除标准: 急诊鼻内镜手术(鼻外伤、鼻出血等)患者; 鼻-鼻窦恶性肿瘤、出血坏死性鼻息肉、鼻窦乳头状瘤; 术中操作不良导致大量出血者; 未按要求服用或停用抗血小板药物者; 长期口服抗血小板药物用于冠心病一级预防的患者。所有入组患者经过充分沟通，均知情并签字同意。本研究经过医院伦理委员会充分论证并审核通过(院内备案号2016-011)。
1.2 分组方法
根据慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者Lund-Mackay[6](LM)评分分类。1类: LM评分≤12分，共14例，随机分为A1组和B1组，各7例。2类: LM评分>12分，共26例，随机分为A2组和B2组，各13例。A1组男3例，女4例，年龄(58.00±5.23)岁; 服药时间(4.57±1.27)年，服用阿司匹林5例，服用氯吡格雷2例; 高血压6例，糖尿病5例，血栓史3例; 凝血酶原时间(13.17±0.64) s, 国际标准化比值(INR)(1.28±0.67), LM评分(9.29±1.11)分，静脉血栓栓塞症风险评估(Caprini)评分(2.71±0.84)分。B1组男3例，女4例，年龄(59.29±4.35)岁; 服药时间(5.00±1.15)年，服用阿司匹林4例，服用氯吡格雷3例; 高血压7例，糖尿病4例，血栓史3例; 凝血酶原时间(12.99±0.81) s, INR(1.26±0.53), LM评分(9.43±0.98)分, Caprini评分(2.57±0.79)分。A2组男5例，女8例，年龄(58.62±5.78)岁; 服药时间(4.92±1.80)年，服用阿司匹林7例，服用氯吡格雷6例; 高血压8例，糖尿病6例，血栓史6例；凝血酶原时间(13.40±0.80) s, INR(1.23±0.89), LM评分(18.54±1.94)分, Caprini评分(2.46±0.78)分。B2组男5例，女8例，年龄(59.08±5.50)岁; 服药时间(4.84±1.14)年，服用阿司匹林6例，服用氯吡格雷7例; 高血压8例，糖尿病7例，血栓史5例; 凝血酶原时间(13.67±0.72) s, INR(1.25±0.88), LM评分(18.69±1.80)分, Caprini评分(2.54±0.66)分。A1组与B1组, A2组与B2组各项基线资料相比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.3 治疗方法
A组: A1组、A2组共20例，为不间断服药组。鼻内镜手术围术期继续按原方案服用抗血小板药物。B组: B1组、B2组共20例，为按计划停药组，鼻内镜手术术前7 d停用抗血小板药物，术后3 d恢复原方案继续使用。慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者均在全麻下施行鼻内镜手术，术前常规给予克拉霉素缓释片(0.5 g一次性服用)、甲泼尼龙(24 mg/d, 清晨一次性服用)、布地奈德鼻喷剂、鼻腔冲洗，持续2周。术中患者保持30 °头高位，采取全静脉麻醉、脉率控制60次/min左右，平均动脉压维持65 mmHg左右，双极电凝处理活动性出血，术后均予膨胀海绵填塞, 48 h后取出。
1.4 观察指标
1.4.1 手术时间
记录所有患者从麻醉成功、医生放置收敛棉片开始到鼻腔填塞完毕的时间。为了保证有可比性，所有入组患者手术均由同一位术者施行。
1.4.2 术中术野出血
使用Wormald内镜鼻窦手术术野出血评分系统对所有入组患者术中出血情况进行评分[7-8]。0分，无出血; 1分, 1~2个渗血点; 2分, 3~4个渗血点; 3分, 5~6个渗血点，蝶窦内少量积血; 4分, 7~8个渗血点，蝶窦内中等量积血90 s后充满; 5分, 9~10个渗血点，蝶窦内60 s后充满; 6分, 10个以上渗血点，表面模糊，蝶窦内40~60 s后充满; 7分，全术野轻度出血或渗血，鼻后部较慢的血液积聚，蝶窦内40 s后充满; 8分，全术野中度出血或渗血，鼻后部中度的血液汇聚，蝶窦内30 s后灌满; 9分，中重度出血，鼻后部迅速的血液汇聚，蝶窦内20 s后灌满; 10分，重度出血，血液迅速灌满鼻腔，蝶窦内10 s后灌满。
1.4.3 术后24 h鼻腔渗血
患者对术后24 h内鼻腔渗血情况进行视觉模拟评分法(VAS)评估[9]。VAS评分中0分表示没有渗出，从低到高，表示严重程度的递加, 10分表示鼻部渗血最严重。
1.4.4 术后7 d再出血
记录术后7 d鼻部再出血，严重程度达到需要处理的次数。
1.4.5 术后7 d心脑血管事件
记录术后7 d发生心脑血管事件，严重程度达到需要处理的次数。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计数数据用[n(%)]表示，数据比较采用χ2检验; 计量数据用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验[10], 符合正态分布用(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验，不符合正态分布或方差不齐的资料采用秩和检验进行比较, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 术中情况
A2组手术时间长于B2组，术中术野出血评分高于B2组，差异有统计学意义(P＜0.05); A1组与B1组手术时间及术中术野出血评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 各组术中手术时间、术中术野出血评分比较(x±s)指标 A1组(n=7) B1组(n=7) A2组(n=13) B2组(n=13) 手术时间/min 28.57±6.27 29.29±3.45 48.85±6.17 39.23±4.94* 术中术野出血评分/分 4.28±0.76 4.43±0.53 6.61±0.65 4.46±0.66* 与A2组比较, * P＜0.05。 2.2 术后情况
A1组术后24 h鼻部渗血VAS评分高于B1组，差异有统计学意义(P＜0.05), A2组与B2组比较可获得相同结论。A组与B组术后7 d再出血情况、术后7 d心脑血管事件发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 各组术后观察指标比较(x±s)[n(%)]指标 A1组(n=7) B1组(n=7) A2组(n=13) B2组(n=13) 术后24 h鼻部渗血VAS评分/分 5.43±0.53 4.43±0.53* 6.23±0.83 4.00±0.58# 术后7 d再出血 0 0 2(15.38) 1(7.69) 术后7 d心脑血管事件 0 1(14.28) 1(7.69) 1(7.69) VAS: 视觉模拟评分法。与A1组比较, * P＜0.05; 与A2组比较, #P＜0.05。 3. 讨论
长期服用抗血小板药物的鼻内镜手术患者围术期能否停用抗血小板药物尚无定论。一般认为抗血小板药物是外科手术的潜在危险因素[11]。围术期抗血小板药物会干扰正常凝血，增加手术出血量，可能导致消化道出血、心脑血管等并发症。史剑波等[12]认为鼻内镜手术前期需停用可能导致术中出血的药物，如抗凝药阿司匹林。闫素英等[13]认为持续不间断应用抗血小板药物对术中术野出血无影响。本研究发现LM>12分的慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者中, A2组手术时间长于B2组，术中术野出血评分高于B2组，表明此类患者围术期是否停用抗血小板药物，对术中术野出血有显著影响，而出血量差异直接决定手术时间的长短。因此，此类患者围术期应按计划停用抗血小板药物。
规律服用抗血小板药物是预防和治疗缺血性血管病的主要方法，阿司匹林、氯吡格雷是基础性抗血小板药物[14]。阿司匹林是缺血性脑卒中和冠状动脉粥样硬化(ASCVD)的一、二级预防药物[15]。氯吡格雷则通过抑制二磷酸腺苷(ADP)受体从而抑制活化血小板释放ADP诱导的血小板聚集[16]。指南[16-17]提出，针对使用阿司匹林作为心脑血管病二级预防药物的患者，除进行高出血风险手术外，建议继续使用; 若术前仅用氯吡格雷进行治疗的患者，行低危出血风险手术，建议围术期继续使用。鼻内镜手术对术中术野的要求较高，清晰术野不仅能缩短手术时间，更能提高手术安全性，所以有必要对鼻内镜手术围术期抗血小板药物的处置方法进行研究[18]。
本研究采用统一的改善鼻内镜手术术野方法，入组患者手术均顺利完成。术后24 h鼻腔渗血VAS评分, A组均高于B组，表明不间断使用抗血小板药物对鼻内镜患者术后鼻腔创面渗血有影响，这不仅体现抗血小板药物对凝血机制的作用，还可能与鼻内镜手术创面裸露、压迫止血、膨胀海绵压力较小有关。术后7 d再出血情况发生后，医护人员给予鼻内镜下止血材料压迫处理, 48 h后取出，未再发生出血; 术后7 d心脑血管事件发生情况主要以头痛、心前区闷胀感为主诉，经影像学、心电图、心酶谱检查，均未及异常，予对症处理后缓解。分析可能与患者情绪紧张，术中肾上腺素使用，全麻手术中血压、心率控制药物的应用，术后鼻腔胀痛、渗血引起的恐惧情绪等因素有关。本研究建议在处理此类患者时，需要有完善的术前病情评估、医患沟通以及手术技巧，并且有完备的术后鼻腔渗血、术后再出血及术后心脑血管事件发生的处置预案。
研究[19]认为LM评分可以预测鼻内镜手术中出血量, LM评分与术中出血呈正相关。同时，文献[20]认为LM评分>12分时，鼻窦黏膜病变严重。因此本研究将慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者依据LM评分是否大于12分分类，最终两类患者的结果不一致。本研究不足之处在于: 病例数较少，结果有偏差; 未将阿司匹林、氯吡格雷分开研究，虽然都属于抗血小板药物，但作用机制不尽相同，停药方案也有区别; 研究只纳入单独使用阿司匹林、氯吡格雷的患者，服用其他种类或组合的抗血小板药物患者将纳入后续研究中; 未将患者的术后恢复情况纳入研究。
综上所述，长期(1年以上)服用抗血小板药物患者在鼻内镜手术前需综合评估出血和血栓风险，建议LM评分>12分的慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉患者可按照鼻内镜手术术前7 d停用抗血小板药物，术后3 d恢复原方法继续使用的方案处置抗血小板药物。而LM评分≤12分的相关患者围术期可不间断应用抗血小板药物，但需特别关注鼻部术后渗血、术后再出血及心脑血管事件发生情况。
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表 1 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE种类(n=332)
TRAE种类 例次 占比/% 皮肤相关不良反应 16 4.82 胃肠道不良反应 69 20.78 内分泌疾病 23 6.93 肝脏相关不良反应 64 19.28 疲乏 106 31.93 肺炎 15 4.52 发热 17 5.12 关节痛 10 3.01 贫血 12 3.61 
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表 2 TRAE发生时间
TRAE种类 发生时间/周 观察时间跨度/周 皮肤相关不良反应 3~12 9 胃肠道不良反应 5~10 5 内分泌疾病 9~12 3 肝脏相关不良反应 9~12 3 疲乏 11~20 9 肺炎 12~32 20 发热 10~30 20 关节痛 15~34 19 贫血 15~25 10
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表 3 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE发生率及严重程度分级[n(%)]
联合方案 n 总TRAE 1~2级TRAE 3~5级TRAE 致死性TRAE 含铂双药化疗 160 155(96.88) 108(67.50) 47(29.38) 1(0.63) 放疗 57 50(87.72) 44(77.19) 6(10.53) 0 CTLA-4 42 36(85.71) 22(52.38) 14(33.33) 0 VEGF/VEGFR靶向药 56 52(92.86) 27(48.21) 25(44.64) 0 放疗+VEGF/VEGFR靶向药 41 39(95.12) 26(63.41) 13(31.71) 0 PD-1/PD-L1: 程序性死亡受体-1/程序性死亡-配体1; TRAE: 治疗相关不良事件;
CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4; VEGF/VEGFR: 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体。
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表 4 不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较(n=356)[n(%)]
肿瘤类型 n TRAE合计 1~2级TRAE 3~5级TRAE 非小细胞肺癌 45 41(91.11) 30(66.67) 11(24.44) 胃癌 36 34(94.44) 20(55.56) 14(38.89) 头颈部鳞状细胞癌 25 25(100.00) 18(72.00) 7(28.00) 结直肠癌 73 67(91.78) 45(61.64) 22(30.14) 黑色素瘤 21 20(95.24) 11(52.38) 9(42.86) 尿路上皮癌 67 62(92.54) 42(62.69) 20(29.85) 肝癌 89 82(92.13) 60(67.42) 22(24.72)
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