Incidence and severity grading of treatment-related adverse event associated with programmed death-1/programmeddeath-ligand 1 inhibitors combined with various anticancer regimens
-
摘要:目的
分析程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂联合不同方案抗癌治疗的相关不良事件(TRAE)发生率及其严重程度分级。
方法回顾性选取以PD-1/PD-L1抑制剂为基础治疗方案的肿瘤患者356例为研究对象。统计PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的不良反应发生情况。
结果PD-1/PD-L1抑制剂联合不同抗癌方案的356例患者发生TRAE 332例次, 其中疲乏、胃肠道不良反应占比最高，分别为31.93%(106/332)、20.78%(69/332)。皮肤相关不良反应(3~12周)、胃肠道不良反应(5~10周)先出现; 发热(10~30周)、肺炎(12~32周)出现时间较晚，观察时间跨度最大。PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的总TRAE发生率最低(85.71%, 36/42), 联合含铂双药化疗的总TRAE发生率最高(96.88%, 155/160)。PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的3~5级TRAE发生率最低(10.53%, 6/57), 联合血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)靶向药的3~5级TRAE发生率最高(44.64%, 25/56)。不同肿瘤间的TRAE发生率及严重程度分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论不同抗癌方案联合PD-1/PD-L1抑制剂时, TRAE总体发生率较高，其中联合CTLA-4的TRAE发生率相对最低，联合放疗的TRAE的症状相对较轻。
Abstract:ObjectiveTo analyze the incidence and severity grading of treatment-related adverse event (TRAE) associated with programmed death-1/programmed death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitors combined with various anticancer regimens.
MethodsA total of 356 tumor patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors were retrospectively selected as the study objects. The occurrence of adverse reactions in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors combined with different anticancer regimens was recorded and analyzed.
ResultsAmong the 356 patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with various anticancer regimens, 332 times of TRAEs were observed. Fatigue and adverse gastrointestinal reactions were the most prevalent, accounting for 31.93% (106/332) and 20.78% (69/332) respectively. Skin-related adverse reactions (appearing within 3 to12 weeks) and gastrointestinal adverse reactions (5 to 10 weeks) occurred first, while fever (10 to 30 weeks) and pneumonia (12 to 32 weeks) presented later, with the longest observation time span. The lowest overall incidence of TRAE was observed in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitors (85.71%, 36/42), while the highest was in the combination with platinum-based doublet chemotherapy (96.88%, 155/160). The incidence of grade 3 to 5 TRAEwas lowest in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with radiotherapy (10.53%, 6/57) and highest in the combination with vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor (VEGF/VEGFR) targeted therapy (44.64%, 25/56). There was no significant difference in the incidence and severity of TRAE among different tumors (P>0.05).
ConclusionWhen different anti-cancer regiments combined with PD-1/PD-L1 inhibitors, the overall incidence of TRAE is higher, among which the incidence of TRAE combined with CTLA-4 is relatively lowest, and the symptoms of TRAE combined with radiotherapy are relatively mild.
-
上尿路结石(UUC)是泌尿外科常见疾病, 主要是因机体摄入纤维素减少而精制糖、动物蛋白等摄入增多导致[1]。UUC患者早期通常表现为呕吐、恶心、血尿、尿急、尿频和腰腹部疼痛等症状，随着病情的恶化，可合并肾周围脓肿、肾积脓、肾盂肾炎，甚至引发尿毒症，威胁患者生命安全[2]。目前, UUC的治疗方法以手术为主，其可在安全、微创的前提下清除结石，但大部分UUC患者术前即存在感染迹象，不仅影响手术效果，还影响预后情况[3]。相关研究[4]发现，术后即刻引流对感染的预防与控制有一定作用，但其整体应用效果尚存争议。本研究深入分析UUC感染的病原学特征和药敏试验结果，并观察术后即刻引流的效果，旨在为预防及控制感染提供依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年7月—2021年7月保山市人民医院收治的100例UUC感染患者的临床资料。纳入标准: ①经体征评估，患侧肾区叩击痛阳性，耳温>37.3 ℃, 处于发热状态者; ②经实验室检查，白细胞计数>9.2×109/L或 < 4.0×109/L者; ③临床资料齐全者。排除标准: ①合并重度高血压、糖尿病者; ②无法耐受手术治疗者; ③存在严重心脏疾病者; ④对抗菌药过敏者; ⑤存在全身性出血疾病者。100例患者中，男69例、女31例，平均病程(3.26±1.15)个月，平均年龄(51.13±4.46)岁，结石直径(5.29±1.11) cm, 结石位置左侧63例、右侧37例，手术类型为输尿管双J管植入术59例、经皮肾穿刺微造瘘术41例。
1.2 治疗方法
100例患者均接受手术治疗，并接受电子计算机断层平扫检查。无肾积水或轻度肾积水患者采用患侧输尿管双J管植入术治疗，中度及以上肾积水患者采用经皮肾穿刺微造瘘术治疗。①输尿管双J管植入术: 嘱患者保持截石位，将丁卡因胶浆涂抹于患者尿道内部，并在膀胱镜(F18)或输尿管镜(F9.5)直视下进入膀胱，确定尿管开口后，直视下将斑马导丝置入，沿着导丝再放置1根双J管，退镜，留置导尿管。②穿刺微造瘘术: 嘱患者取仰卧截石位，局部麻醉后，常规消毒、铺巾，在影像引导下定位患侧肾脏中盏，行微穿刺，经皮肾穿刺(使用F14扩张通道)，留置引流管并外接。2种术式患者术后均接受即刻引流，引流前需检测血常规指标、降钙素原(PCT)、白细胞介素-6(IL-6)水平和体温。
1.3 观察指标
分析患者病原菌分布情况，并针对大肠埃希菌、粪肠球菌进行药敏试验分析。于患者发热时选取其血标本、尿标本进行菌种鉴定、细菌培养和药敏试验，根据试验结果合理应用抗菌药物。观察即刻引流的治疗效果，分别于治疗前(术后引流前即刻)和治疗后1、2、3 d抽取肘静脉血3 mL, 分离血清(离心10 min, 1 500转/min, 离心半径10 cm), 使用贝克曼库尔特LH755型号全自动分析仪，以酶联免疫吸附法检测检测白细胞、中性粒细胞百分比(NEU%)、C反应蛋白(CRP)、PCT和IL-6水平，并检测患者体温。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，白细胞、NEU%、CRP、体温、PCT、IL-6等符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，不同时点比较采用t检验，病原菌分布、药敏结果用例数或百分比表示, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 病原菌分布情况
100例UUC感染患者中, 58.00%为革兰阴性菌感染, 31.00%为革兰阳性菌感染, 11.00%为真菌感染，病原菌分布情况见表 1。
表 1 100例上尿路结石感染患者病原菌分布情况感染类型 病原菌 n 占比/% 革兰阳性菌感染(n=31) 粪肠球菌 21 21.00 屎肠球菌 5 5.00 金黄色葡萄球菌 3 3.00 表皮葡萄球菌 2 2.00 革兰阴性菌感染(n=58) 大肠埃希菌 29 29.00 铜绿假单胞菌 14 14.00 肺炎克雷伯菌 8 8.00 产气肠杆菌 3 3.00 阴沟肠杆菌 2 2.00 不动杆菌属 2 2.00 真菌感染(n=11) 白色假丝酵母菌 6 6.00 热带念珠菌 5 5.00 2.2 大肠埃希菌药敏试验结果分析
药敏试验结果显示，大肠埃希菌对氨苄西林、头孢唑啉、头孢曲松和诺氟沙星耐药性较高，对头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星和哌拉西林他唑巴坦敏感性较高，见表 2。
表 2 大肠埃希菌药敏试验结果(n=29)[n(%)]抗菌药物 耐药 中敏 敏感 头孢哌酮舒巴坦 1(3.45) 2(6.90) 26(89.66) 阿米卡星 2(6.90) 3(10.34) 24(82.76) 环丙沙星 20(68.97) 7(24.14) 2(6.90) 诺氟沙星 21(72.41) 6(20.69) 2(6.90) 哌拉西林他唑巴坦 5(17.24) 5(17.24) 19(65.52) 氨苄西林 25(86.21) 2(6.90) 2(6.90) 头孢呋辛 15(51.72) 10(34.48) 4(13.79) 头孢他啶 20(68.97) 6(20.69) 3(10.34) 头孢曲松 22(75.86) 4(13.79) 3(10.34) 头孢唑啉 25(86.21) 2(6.90) 2(6.90) 2.3 粪肠球菌药敏试验结果分析
药敏试验结果显示，粪肠球菌对庆大霉素、青霉素G和红霉素耐药性较高，对万古霉素、替考拉宁和氨苄西林敏感性较高，见表 3。
表 3 粪肠球菌药敏试验结果(n=21)[n(%)]抗菌药物 耐药 中敏 敏感 氧氟沙星 3(14.29) 4(19.05) 14(66.67) 加替沙星 3(14.29) 5(23.81) 13(61.90) 利奈唑胺 9(42.86) 5(23.81) 7(33.33) 替考拉宁 0 3(14.29) 18(85.71) 氨苄西林 2(9.52) 3(14.29) 16(76.19) 万古霉素 0 2(9.52) 19(90.48) 链霉素 4(19.05) 10(47.62) 7(33.33) 红霉素 14(66.67) 5(23.81) 2(9.52) 庆大霉素 19(90.48) 1(4.76) 1(4.76) 青霉素G 16(76.19) 4(19.05) 1(4.76) 2.4 治疗效果
100例患者均顺利完成手术，手术时间为(39.58±3.36) min, 术中出血量为(175.23±33.11) mL。对于术后发热患者，给予物理降温、消炎等对症治疗，并根据药敏结果合理选用抗菌药物。100例患者均未发生感染性休克、败血症和大出血等严重并发症。
2.5 血常规指标变化情况
治疗后1、2、3 d, 患者白细胞、NEU%、CRP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗后3 d, 患者白细胞、NEU%、CRP水平均低于治疗后1、2 d, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 4。
表 4 100例患者治疗前后血常规指标水平变化(x±s)指标 治疗前 治疗后1 d 治疗后2 d 治疗后3 d CRP/(mg/L) 95.13±6.65 84.45±4.13* 42.23±3.33*# 20.69±2.22*#△ NEU%/% 91.03±4.45 81.12±3.23* 73.77±2.45*# 62.84±3.11*#△ 白细胞/(×109/L) 18.65±2.31 15.79±1.22* 10.13±1.58*# 5.13±1.19*#△ NEU%: 中性粒细胞百分比; CRP: C反应蛋白。
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗后1 d比较, #P＜0.05; 与治疗后2 d比较, △P＜0.05。2.6 体温、PCT和IL-6水平变化情况
治疗后1、2、3 d, 患者体温、PCT和IL-6水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗后3 d, 患者体温、PCT和IL-6水平均低于治疗后1、2 d, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 5。
表 5 100例患者治疗前后体温、PCT和IL-6水平变化(x±s)指标 治疗前 治疗后1 d 治疗后2 d 治疗后3 d 体温/℃ 38.56±0.54 38.10±0.11* 37.76±0.42*# 37.02±0.11*#△ PCT/(ng/mL) 20.39±2.45 12.75±1.17* 5.59±1.02*# 0.09±0.01*#△ IL-6/(pg/mL) 16.33±1.74 12.16±1.89* 7.39±1.15*# 4.58±0.22*#△ PCT: 降钙素原; IL-6: 白细胞介素-6。
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗后1 d比较, #P＜0.05; 与治疗后2 d比较, △P＜0.05。3. 讨论
感染性UUC是一种尿道病变，患者有腰痛、尿急和尿频等症状，手术治疗可缓解病症，但病原菌感染会影响手术效果与预后，临床应积极分析UUC感染的病原学特点，从而为疾病的诊断与后期治疗方案的制订提供依据[5-6]。本研究100例UUC感染患者中，最常见的病原菌是革兰阴性菌(占58.00%), 其次是革兰阳性菌(31.00%); 革兰阴性菌中，大肠埃希菌最常见; 革兰阳性菌中，粪肠球菌最常见。大肠埃希菌是目前院内感染最常见的一类致病菌，分布广泛，常存在于动物和人的肠道内，作为条件致病菌，其可诱发呼吸道感染和泌尿道感染，尤其好发于接受侵袭性操作、长期应用广谱抗生素、患严重疾病、长期住院的人群，临床医生需综合分析条件致病菌的多重耐药情况，有针对性地制订相应预防措施，降低院内细菌性肺炎的发生率[7-8]。大肠埃希菌可产生超广谱β-内酰胺酶，该成分对青霉素、第1~3代头孢菌素、单环酰胺类抗生素均具有较高耐受性，临床应根据药敏试验结果合理选用抗生素。本研究发现，大肠埃希菌对头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星敏感性较高，对氨苄西林、头孢唑啉、头孢曲松和诺氟沙星耐药性较高，表明大肠埃希菌对头孢菌素类、喹诺酮类药物耐药性较高，故提议将头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星作为治疗用药(根据患者经济条件、过敏情况和病情合理选用)[9-11]。本研究药敏试验结果还显示，粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁、氨苄西林敏感性较高，对青霉素G、庆大霉素、红霉素耐药性较高。由此提示，不同病原菌的耐药情况不同，为了减少耐药菌株的产生，临床需慎重使用超广谱抗生素，严格根据药敏试验结果合理用药，避免单一抗生素长疗程治疗，还应密切关注耐药菌株的流行趋势，做好感染防控措施[12-13]。
UUC感染患者多伴有高热、寒战、腰痛表现，可出现全身炎症反应，严重时还可诱发化脓、败血症，危及生命，故需尽早诊治[14]。目前, UUC感染的治疗原则为恢复肾功能，解除梗阻，引流脓液。本研究结果显示，患者治疗后1、2、3 d的体温、PCT、IL-6、白细胞、NEU%、CRP水平均低于治疗前，且以治疗后3 d时状态最佳，与庄剑秋等[15]研究结果相似，说明即刻引流对感染具有良好的控制作用。推测原因，借助通道充分引流脓液，可避免化脓、败血症的发生，还可促进机体免疫状态的稳定，从而尽快控制感染，降低体温[16-17]。但相关研究[18]发现，长时间留置管道会为细菌繁殖提供有利机会，造成反复感染，因此在条件允许的情况下应尽可能缩短引流管留置时间(气候炎热时尤其需加强管道护理)，并时刻秉持无菌操作理念，从而降低术后感染率。本研究尚存在不足之处，例如样本量较少，且未对不同时点的引流效果进行对比评估，未来可开展更深入的研究进一步探讨。
综上所述, UUC感染患者的病原菌以大肠埃希菌为主，但其他菌属的感染率也较高，因此不可依据经验给药，而应严格按照药敏试验结果用药。术后即刻引流可更好地控制感染，预防败血症等严重并发症的发生，建议在临床推广应用。
-
表 1 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE种类(n=332)
TRAE种类 例次 占比/% 皮肤相关不良反应 16 4.82 胃肠道不良反应 69 20.78 内分泌疾病 23 6.93 肝脏相关不良反应 64 19.28 疲乏 106 31.93 肺炎 15 4.52 发热 17 5.12 关节痛 10 3.01 贫血 12 3.61 
下载: 导出CSV
表 2 TRAE发生时间
TRAE种类 发生时间/周 观察时间跨度/周 皮肤相关不良反应 3~12 9 胃肠道不良反应 5~10 5 内分泌疾病 9~12 3 肝脏相关不良反应 9~12 3 疲乏 11~20 9 肺炎 12~32 20 发热 10~30 20 关节痛 15~34 19 贫血 15~25 10
下载: 导出CSV
表 3 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE发生率及严重程度分级[n(%)]
联合方案 n 总TRAE 1~2级TRAE 3~5级TRAE 致死性TRAE 含铂双药化疗 160 155(96.88) 108(67.50) 47(29.38) 1(0.63) 放疗 57 50(87.72) 44(77.19) 6(10.53) 0 CTLA-4 42 36(85.71) 22(52.38) 14(33.33) 0 VEGF/VEGFR靶向药 56 52(92.86) 27(48.21) 25(44.64) 0 放疗+VEGF/VEGFR靶向药 41 39(95.12) 26(63.41) 13(31.71) 0 PD-1/PD-L1: 程序性死亡受体-1/程序性死亡-配体1; TRAE: 治疗相关不良事件;
CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4; VEGF/VEGFR: 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体。
下载: 导出CSV
表 4 不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较(n=356)[n(%)]
肿瘤类型 n TRAE合计 1~2级TRAE 3~5级TRAE 非小细胞肺癌 45 41(91.11) 30(66.67) 11(24.44) 胃癌 36 34(94.44) 20(55.56) 14(38.89) 头颈部鳞状细胞癌 25 25(100.00) 18(72.00) 7(28.00) 结直肠癌 73 67(91.78) 45(61.64) 22(30.14) 黑色素瘤 21 20(95.24) 11(52.38) 9(42.86) 尿路上皮癌 67 62(92.54) 42(62.69) 20(29.85) 肝癌 89 82(92.13) 60(67.42) 22(24.72)
下载: 导出CSV
-
[1] CAO W, CHEN H D, YU Y W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. Chin Med J, 2021, 134(7): 783-791. doi: 10.1097/CM9.0000000000001474
[2] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. doi: 10.3322/caac.21660
[3] LI C M, HARATIPOUR P, LINGEMAN R G, et al. Novel peptide therapeutic approaches for cancer treatment[J]. Cells, 2021, 10(11): 2908. doi: 10.3390/cells10112908
[4] PATEL S A, NILSSON M B, LE X N, et al. Molecular mechanisms and future implications of VEGF/VEGFR in cancer therapy[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(1): 30-39. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1366
[5] WU Q, QIAN W, SUN X L, et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 143. doi: 10.1186/s13045-022-01362-9
[6] FREITES-MARTINEZ A, SANTANA N, ARIAS-SANTIAGO S, et al. Using the common terminology criteria for adverse events (CTCAE-version 5. 0) to evaluate the severity of adverse events of anticancer therapies[J]. Actas Dermosifiliogr, 2021, 112(1): 90-92. doi: 10.1016/j.ad.2019.05.009
[7] LUO F R, DING J, CHEN H X, et al. Breakthrough cancer medicine and its impact on novel drug development in China: report of the US Chinese Anti-Cancer Association (USCACA) and Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Joint Session at the 17th CSCO Annual Meeting[J]. Chin J Cancer, 2014, 33(12): 620-624.
[8] MAGGIORE U, PALMISANO A, BUTI S, et al. Chemotherapy, targeted therapy and immunotherapy: which drugs can be safely used in the solid organ transplant recipients?[J]. Transpl Int, 2021, 34(12): 2442-2458. doi: 10.1111/tri.14115
[9] YI M, ZHENG X L, NIU M K, et al. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions[J]. Mol Cancer, 2022, 21(1): 28. doi: 10.1186/s12943-021-01489-2
[10] CHEN Y X, LIU Y Z, WANG Y, et al. Prevotellaceae produces butyrate to alleviate PD-1/PD-L1 inhibitor-related cardiotoxicity via PPARα-CYP4X1 axis in colonic macrophages[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1): 1. doi: 10.1186/s13046-021-02201-4
[11] 孙颖丽, 刘一, 任晓蕾, 等. 信迪利单抗治疗胃癌致甲状腺免疫相关不良反应的单中心回顾性研究[J]. 临床药物治疗杂志, 2024, 22(3): 38-42. [12] 周潇翔. 抗PD-1/PD-L1免疫治疗的不良反应谱及其预测标志物探究[D]. 北京: 北京协和医学院, 2021. [13] RAMOS-CASALS M, BRAHMER J R, CALLAHAN M K, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1): 38.
[14] SCHACHTER J, RIBAS A, LONG G V, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006)[J]. Lancet, 2017, 390(10105): 1853-1862. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X
[15] ZHANG H, DAI Z Y, WU W T, et al. Regulatory mechanisms of immune checkpoints PD-L1 and CTLA-4 in cancer[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2021, 40(1): 184. doi: 10.1186/s13046-021-01987-7
[16] ALKHOLIFI F K, ALSAFFAR R M. Dostarlimab an inhibitor of PD-1/PD-L1: a new paradigm for the treatment of cancer[J]. Medicina, 2022, 58(11): 1572. doi: 10.3390/medicina58111572
[17] JANJIGIAN Y Y, SHITARA K, MOEHLER M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021, 398(10294): 27-40.
[18] LI C H, WANG L X, SUN D Q, et al. Colitis induced by PD-1 inhibitor combined with platinum-containing dual drug chemotherapy in Lewis mice and its mechanism[J]. J Cancer Res Ther, 2023, 19(4): 939-944.
[19] MOTZER R, ALEKSEEV B, RHA S Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(14): 1289-1300.
[20] 梁万霞, 赵宇, 廖金花, 等. 信迪利单抗联合阿帕替尼对比阿帕替尼二线治疗晚期食管癌的疗效及安全性[J]. 安徽医学, 2021, 42(5): 530-533. [21] ZHAO Y S, GUO S P, DENG J, et al. VEGF/VEGFR-targeted therapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer: targeting the tumor microenvironment[J]. Int J Biol Sci, 2022, 18(9): 3845-3858.
[22] 李加兵, 汤召兵. 基于程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂的免疫治疗在晚期肾细胞癌中的研究进展[J]. 癌症进展, 2022, 20(8): 760-765.
计量
- 文章访问数: 62
- HTML全文浏览量: 13
- PDF下载量: 15
苏公网安备 32100302010246号
