Incidence and severity grading of treatment-related adverse event associated with programmed death-1/programmeddeath-ligand 1 inhibitors combined with various anticancer regimens
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摘要:目的
分析程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂联合不同方案抗癌治疗的相关不良事件(TRAE)发生率及其严重程度分级。
方法回顾性选取以PD-1/PD-L1抑制剂为基础治疗方案的肿瘤患者356例为研究对象。统计PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的不良反应发生情况。
结果PD-1/PD-L1抑制剂联合不同抗癌方案的356例患者发生TRAE 332例次, 其中疲乏、胃肠道不良反应占比最高，分别为31.93%(106/332)、20.78%(69/332)。皮肤相关不良反应(3~12周)、胃肠道不良反应(5~10周)先出现; 发热(10~30周)、肺炎(12~32周)出现时间较晚，观察时间跨度最大。PD-1/PD-L1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的总TRAE发生率最低(85.71%, 36/42), 联合含铂双药化疗的总TRAE发生率最高(96.88%, 155/160)。PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的3~5级TRAE发生率最低(10.53%, 6/57), 联合血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)靶向药的3~5级TRAE发生率最高(44.64%, 25/56)。不同肿瘤间的TRAE发生率及严重程度分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论不同抗癌方案联合PD-1/PD-L1抑制剂时, TRAE总体发生率较高，其中联合CTLA-4的TRAE发生率相对最低，联合放疗的TRAE的症状相对较轻。
Abstract:ObjectiveTo analyze the incidence and severity grading of treatment-related adverse event (TRAE) associated with programmed death-1/programmed death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitors combined with various anticancer regimens.
MethodsA total of 356 tumor patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors were retrospectively selected as the study objects. The occurrence of adverse reactions in patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors combined with different anticancer regimens was recorded and analyzed.
ResultsAmong the 356 patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with various anticancer regimens, 332 times of TRAEs were observed. Fatigue and adverse gastrointestinal reactions were the most prevalent, accounting for 31.93% (106/332) and 20.78% (69/332) respectively. Skin-related adverse reactions (appearing within 3 to12 weeks) and gastrointestinal adverse reactions (5 to 10 weeks) occurred first, while fever (10 to 30 weeks) and pneumonia (12 to 32 weeks) presented later, with the longest observation time span. The lowest overall incidence of TRAE was observed in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitors (85.71%, 36/42), while the highest was in the combination with platinum-based doublet chemotherapy (96.88%, 155/160). The incidence of grade 3 to 5 TRAEwas lowest in the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with radiotherapy (10.53%, 6/57) and highest in the combination with vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor (VEGF/VEGFR) targeted therapy (44.64%, 25/56). There was no significant difference in the incidence and severity of TRAE among different tumors (P>0.05).
ConclusionWhen different anti-cancer regiments combined with PD-1/PD-L1 inhibitors, the overall incidence of TRAE is higher, among which the incidence of TRAE combined with CTLA-4 is relatively lowest, and the symptoms of TRAE combined with radiotherapy are relatively mild.
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恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病之一，其发病率呈上升趋势[1-2]。传统抗肿瘤药物因具有较强的细胞毒性，会引发多种毒副反应，产生多药耐药性，对患者的身心健康造成极大影响，从而降低治疗依从性[3]。随着研究的不断深入，新型抗肿瘤药物受到了广泛关注。其中，靶向药物因定位准确，适用于晚期无法耐受放化疗的患者[4]。免疫抑制剂通过激活机体自身免疫发挥抗肿瘤效果，有助于清除癌细胞，减少复发[5]。但新型抗肿瘤药物在中国上市时间较短，临床应用范围有限，因此对其毒副反应的监测统计数据也相对有限。关于新型抗肿瘤药物在真实世界抗肿瘤治疗中的安全性，以及是否会引发新的治疗相关不良事件(TRAE), 目前尚不明确。本研究基于成都大学附属医院信息系统归纳的真实世界数据，探讨程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1) 抑制剂与不同方案抗癌的TRAE发生情况及严重等级，以期为PD-1/PD-L1抑制剂的安全使用提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年9月—2024年3月成都大学附属医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的356例肿瘤患者为研究对象，男196例，女160例; 年龄为31~69岁，平均(50.15±7.15)岁; 非小细胞肺癌45例，胃癌36例，头颈部鳞状细胞癌25例，结直肠癌73例，黑色素瘤21例，尿路上皮癌67例，肝癌89例。
纳入标准: ①经临床症状及病理学检验确诊为癌症者; ②接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗者; ③接受联合治疗者; ④临床资料完整者。排除标准: ①缺少影像学证据无法明确疾病诊断合理性者; ②随访中断或信息不全者; ③联合治疗不足2个疗程者; ④联合方案为序贯给药者; ⑤不良反应记录不明确、判定不清晰者。
1.2 方法
收集患者临床资料，包括性别、年龄、癌症类型、抗癌治疗方案、PD-1/PD-L1抑制剂类型(卡瑞丽珠单抗、帕博丽珠单抗、阿特珠单抗、信迪利单抗)、TRAE发生类型、发生时间及分级等。
1.2.1 TRAE种类
包括皮肤相关不良反应(皮肤瘙痒、丘疹)、胃肠道不良反应(腹泻、肠炎、便秘、食欲减退)、内分泌疾病(甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进)、肝脏相关不良反应(丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶升高)、疲乏、无力、肺炎、发热、关节痛和贫血等。
1.2.2 TRAE分级
参照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版[6]进行分级。1级(轻度): 未出现症状或轻微症状，无需治疗。2级(中度): 需局部、较小或非侵入性治疗，患者日常工具性生活(购买衣物、做饭、做家务、使用电话等)受到限制。3级(重度): 症状出现，住院时间延长或直接导致住院; 症状严重或存在医学意义，但不会立即危及生命安全; 致残; 日常自理生活(洗澡、用药、穿脱衣物、用餐等)受到限制。4级(危及生命): 症状出现危及生命安全，需立即治疗。5级(死亡): 不良反应引起死亡。
1.2.3 治疗方案
参照临床指南[7]，依据患者经济状况、医疗保险覆盖范围及患者个人偏好选择规范性治疗方案。①含铂双药化疗: 化疗药物包括顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂和奥沙利铂。②放疗: 由专业医生在CT引导下定位，根据影像学结果，勾画计划靶区，保护正常组织，在加速器下进行放疗。③细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4): 伊匹木单抗注射液。④抗血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(VEGF/VEGFR)靶向药: 包括多靶点络氨酸酶抑制剂(索拉菲尼、乐伐替尼、多纳非尼)及其他VEGF抑制剂(阿帕替尼、贝伐单抗)。以上方案以21 d为1个疗效评估周期。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料以(x±s)描述; 计数资料以[n(%)]表示，行χ2检验。检验标准为双侧, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 TRAE种类
PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案的TRAE共332例次，以疲乏(31.93%)、胃肠道不良反应(20.78%)最为常见，关节痛、贫血较少见，见表 1。
表 1 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE种类(n=332)TRAE种类 例次 占比/% 皮肤相关不良反应 16 4.82 胃肠道不良反应 69 20.78 内分泌疾病 23 6.93 肝脏相关不良反应 64 19.28 疲乏 106 31.93 肺炎 15 4.52 发热 17 5.12 关节痛 10 3.01 贫血 12 3.61 2.2 TRAE发生时间
皮肤相关不良反应最先出现(3~12周)，其后是胃肠道不良反应(5~10周)、内分泌疾病(9~12周)、肝脏相关不良反应(9~12周); 内分泌疾病和肝脏相关不良反应发生时间较为集中(9~12周)，观察时间跨度为3周，胃肠道不良反应发生时间亦较为集中(5~10周)，观察时间跨度为5周; 肺炎(12~32周)、发热(10~30周)观察时间跨度最大，观察时间跨度20周。见表 2。
表 2 TRAE发生时间TRAE种类 发生时间/周 观察时间跨度/周 皮肤相关不良反应 3~12 9 胃肠道不良反应 5~10 5 内分泌疾病 9~12 3 肝脏相关不良反应 9~12 3 疲乏 11~20 9 肺炎 12~32 20 发热 10~30 20 关节痛 15~34 19 贫血 15~25 10 2.3 TRAE发生率及严重程度分级
PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4的总TRAE发生率最低，联合含铂双药化疗的总TRAE发生率最高。PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的3~5级TRAE发生率最低，联合VEGF/VEGFR靶向药的3~5级TRAE发生率最高。1例联合含铂双药化疗的患者发生致死性TRAE, 该肠癌患者肿瘤分期为Ⅳ期，因肺炎治疗无效死亡。见表 3。
表 3 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE发生率及严重程度分级[n(%)]联合方案 n 总TRAE 1~2级TRAE 3~5级TRAE 致死性TRAE 含铂双药化疗 160 155(96.88) 108(67.50) 47(29.38) 1(0.63) 放疗 57 50(87.72) 44(77.19) 6(10.53) 0 CTLA-4 42 36(85.71) 22(52.38) 14(33.33) 0 VEGF/VEGFR靶向药 56 52(92.86) 27(48.21) 25(44.64) 0 放疗+VEGF/VEGFR靶向药 41 39(95.12) 26(63.41) 13(31.71) 0 PD-1/PD-L1: 程序性死亡受体-1/程序性死亡-配体1; TRAE: 治疗相关不良事件;
CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4; VEGF/VEGFR: 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体。2.4 不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较
不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较(n=356)[n(%)]肿瘤类型 n TRAE合计 1~2级TRAE 3~5级TRAE 非小细胞肺癌 45 41(91.11) 30(66.67) 11(24.44) 胃癌 36 34(94.44) 20(55.56) 14(38.89) 头颈部鳞状细胞癌 25 25(100.00) 18(72.00) 7(28.00) 结直肠癌 73 67(91.78) 45(61.64) 22(30.14) 黑色素瘤 21 20(95.24) 11(52.38) 9(42.86) 尿路上皮癌 67 62(92.54) 42(62.69) 20(29.85) 肝癌 89 82(92.13) 60(67.42) 22(24.72) 3. 讨论
PD-1/PD-L1抑制剂通常与靶向药、化疗药等联合使用, 2种强效药物联合使用在累加效应下可能增加不良反应发生率[8]。本研究中, TRAE发生332例次，其中疲乏、胃肠道不良反应最为常见。PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果是通过阻断免疫检查点来增强癌细胞特异性免疫反应实现的，其可能导致免疫稳态失衡，对皮肤、内分泌系统、消化道、肝脏等多个组织器官产生不利影响[9-10]。研究[11]发现, 34.07%胃癌患者出现甲状腺功能异常，这与PD-1/PD-L1抑制剂引起的内分泌系统被攻击有关。但本研究中内分泌疾病发生率占比仅为6.93%, 可能与本研究收集的癌症类型不同有关。本研究中，肺炎发生15例次，其中有1例为致死性TRAE。周潇翔[12]开展Meta分析指出，肺炎是最常见的致死性TRAE。因此，对于重症不良反应类型需加强防控，尽可能避免感染。
从TRAE发生时间分析，不同类型不良反应发生时间及时间跨度存在差异。内分泌疾病、肝脏相关不良反应发生时间均发生在9~12周，具有一定规律性。而肺炎、发热跨度较大，达20周，不具备明显规律。临床研究[13-14]显示, PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关不良反应呈现有规律性的时间分布模式: 皮肤相关不良反应—胃肠道不良反应—内分泌及肝脏相关不良反应，与本研究结果相似。但PD-1/PD-L1抑制剂多与其他药物联合使用，需考虑不同抗癌药物的双重影响，关于PD-1/PD-L1抑制剂引起TRAE的时间分布特点还需进一步验证。
本研究中, PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4的总TRAE发生率最低。CTLA-4于2021年在国内批准上市，其与PD-1/PD-L1抑制剂双免疫疗法分别靶向作用于CTLA-4、PD-1/PD-L1检查点，协同调控T细胞激活、增殖、肿瘤细胞识别过程，可强化抗肿瘤效果[15-16]; 同时，特异性不良反应可能增加，但与含铂双药化疗相比，免疫检查点抑制疗法对机体细胞损伤较少，由此引发的不良反应发生率更低[17-18]。此外，研究[19]显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼组转移性肾细胞癌患者3~4级TRAE发生率为73%，其与依维莫司+仑伐替尼组(72%)相近，且显著高于舒尼替尼组的56%, 但帕博利珠单抗+仑伐替尼组中位无进展生存时间、客观缓解率较高。但梁万霞等[20]表示，信迪利单抗联合阿帕替尼联合治疗晚期食管癌的不良反应多为1~2级。本研究结果显示，联合VEGF/VEGFR靶向药的3~5级TRAE发生率最高。VEGF/VEGFR靶向药可抑制肿瘤血管新生和癌细胞增殖，联合PD-1/PD-L1抑制剂可多路径增强抗肿瘤效应[21-22]。但本研究存在局限性，本研究为回顾性研究，且样本量较小，缺少对肿瘤暴发进展、自然进展及缓解患者的TRAE情况分析，未来还需开展大样本、多维度的研究进一步分析。
综上所述，不同抗癌方案联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的总体TRAE率较高，其中疲乏和胃肠道不良反应的发生率最高。与CTLA-4抑制剂联合使用时，可获得较低的TRAE率; 而与放疗联合时, TRAE的症状相对较轻。PD-1/PD-L1抑制剂引发的不良反应以免疫相关症状为主，皮肤及胃肠道相关不良反应在时间跨度上存在规律，故可建立常见不良反应种类及可能出现时间预警表，实现对疾病的有效管理。
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表 1 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE种类(n=332)
TRAE种类 例次 占比/% 皮肤相关不良反应 16 4.82 胃肠道不良反应 69 20.78 内分泌疾病 23 6.93 肝脏相关不良反应 64 19.28 疲乏 106 31.93 肺炎 15 4.52 发热 17 5.12 关节痛 10 3.01 贫血 12 3.61 
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表 2 TRAE发生时间
TRAE种类 发生时间/周 观察时间跨度/周 皮肤相关不良反应 3~12 9 胃肠道不良反应 5~10 5 内分泌疾病 9~12 3 肝脏相关不良反应 9~12 3 疲乏 11~20 9 肺炎 12~32 20 发热 10~30 20 关节痛 15~34 19 贫血 15~25 10
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表 3 PD-1/PD-L1抑制剂联合不同方案抗癌的TRAE发生率及严重程度分级[n(%)]
联合方案 n 总TRAE 1~2级TRAE 3~5级TRAE 致死性TRAE 含铂双药化疗 160 155(96.88) 108(67.50) 47(29.38) 1(0.63) 放疗 57 50(87.72) 44(77.19) 6(10.53) 0 CTLA-4 42 36(85.71) 22(52.38) 14(33.33) 0 VEGF/VEGFR靶向药 56 52(92.86) 27(48.21) 25(44.64) 0 放疗+VEGF/VEGFR靶向药 41 39(95.12) 26(63.41) 13(31.71) 0 PD-1/PD-L1: 程序性死亡受体-1/程序性死亡-配体1; TRAE: 治疗相关不良事件;
CTLA-4: 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4; VEGF/VEGFR: 血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体。
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表 4 不同肿瘤间TRAE发生率及严重程度分级比较(n=356)[n(%)]
肿瘤类型 n TRAE合计 1~2级TRAE 3~5级TRAE 非小细胞肺癌 45 41(91.11) 30(66.67) 11(24.44) 胃癌 36 34(94.44) 20(55.56) 14(38.89) 头颈部鳞状细胞癌 25 25(100.00) 18(72.00) 7(28.00) 结直肠癌 73 67(91.78) 45(61.64) 22(30.14) 黑色素瘤 21 20(95.24) 11(52.38) 9(42.86) 尿路上皮癌 67 62(92.54) 42(62.69) 20(29.85) 肝癌 89 82(92.13) 60(67.42) 22(24.72)
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