Warning value of bioactive molecule expression in surgical specimens for early recurrence and metastasis of colorectal cancer after laparoscopic surgery
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摘要:目的
探讨联合检测手术标本中磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1)、微小核糖核酸-433-3p(miR-433-3p)、细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)表达对结直肠癌(CRC)腹腔镜术后早期复发转移的预警价值。
方法回顾性分析120例CRC腹腔镜手术患者的临床资料, 根据术后1年复发转移发生情况分为发生组31例和未发生组89例。比较2组临床资料及手术标本中PGAM1、miR-433-3p、CDK1表达; 采用Logistic回归分析探讨PGAM1、miR-433-3p、CDK1对CRC腹腔镜术后复发转移的影响; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析PGAM1、miR-433-3p、CDK1单独及联合预测腹腔镜术后复发转移的价值，并进行外部验证。
结果发生组PGAM1 mRNA、CDK1 mRNA水平高于未发生组, miR-433-3p水平低于未发生组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析显示, PGAM1 mRNA(OR=1.387, 95%CI: 1.025~1.877)、miR-433-3p(OR=0.543, 95%CI: 0.319~0.924)、CDK1 mRNA(OR=1.353, 95%CI: 1.108~1.651)均是CRC腹腔镜术后复发转移的独立影响因素(P < 0.05)。ROC曲线分析显示, PGAM1 mRNA、miR-433-3p、CDK1 mRNA联合预测CRC腹腔镜术后复发转移的曲线下面积(AUC)为0.904(95%CI: 0.836~0.950), 优于各指标单独预测效能。个体值预测结果显示，诊断准确率为84.17%的条件下, CRC患者在腹腔镜术后会发生早期复发转移; 外部验证显示，联合预测结果与临床实际结果的Kappa值为0.864(95%CI: 0.611~0.984), 一致性较好。
结论手术标本中PGAM1、miR-433-3p、CDK1表达均是CRC患者腹腔镜术后早期复发转移的独立影响因素，联合检测对术后复发转移具有较高预测价值。
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关键词:
- 磷酸甘油酸变位酶1 /
- 微小RNA-433-3p /
- 细胞周期蛋白依赖性激酶1 /
- 结直肠癌 /
- 腹腔镜手术 /
- 复发 /
- 转移 /
- 预测价值
Abstract:ObjectiveTo explore the warning value of expression of phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1), microRNA-433-3p (miR-433-3p) and cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) in surgical specimens for early recurrence and metastasis after laparoscopic surgery for colorectal cancer (CRC).
MethodsClinical materials of 120 patients with laparoscopic surgery for CRC were retrospectively analyzed. Based on the incidence status of recurrence and metastasis within one year after surgery, the patients were divided into recurrence group (n=31) and non-recurrence group (n=89). The clinical materials and the expression levels of PGAM1, miR-433-3p, and CDK1 in surgical specimens were compared between the two groups. Logistic regression analysis was conducted to explore the impacts of PGAM1, miR-433-3p and CDK1 on recurrence and metastasis after laparoscopic surgery for CRC. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to analyze the values of PGAM1, miR-433-3p and CDK1 alone as well as their combination for predicting recurrence andmetastasis after laparoscopic surgery, and external validation was performed.
ResultsThe levels of PGAM1 mRNA and CDK1 mRNA in the recurrence group were significantly higher than those in the non-recurrence group, while the level of miR-433-3p was significantly lower (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that PGAM1 mRNA (OR=1.387, 95%CI, 1.025 to 1.877), miR-433-3p (OR=0.543, 95%CI, 0.319 to 0.924), and CDK1 mRNA (OR=1.353, 95%CI, 1.108 to 1.651) were all independent factors associated with recurrence and metastasis after laparoscopic surgery for CRC (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the area under the curve (AUC) for the combined prediction of recurrence and metastasis after laparoscopic surgery for CRC by PGAM1 mRNA, miR-433-3p, and CDK1 mRNA was 0.904 (95%CI, 0.836 to 0.950), which was superior to the predictive performance of each indicator alone. Individual value prediction results indicated that CRC patients would experience early recurrence and metastasis after laparoscopic surgery under the condition of a diagnostic accuracy rate of 84.17%. External validation showed that the Kappa value between the combined prediction result and the actual clinical result was 0.864 (95%CI, 0.611 to 0.984), indicating good consistency.
ConclusionThe expression levels of PGAM1, miR-433-3p, and CDK1 in surgical specimens are all independent factors influencing early recurrence and metastasis after laparoscopic surgery for CRC patients, and their combined detection has high predictive value for postoperative recurrence and metastasis.
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快速顺序插管(RSI)是一种紧急气道管理技术，常使用镇静诱导剂和神经肌肉阻滞剂以促进气管插管顺利进行，是紧急建立人工气道最快和最有效的方法，主要应用于严重呼吸衰竭、严重创伤、急性心脑血管疾病等急危重症患者，通常在院前急救、急诊科(ED)、重症监护室(ICU)等环境中实施[1]。为提高插管成功率和减少插管相关并发症，在RSI前通常给予镇静诱导剂预处理，以减弱喉镜检查和气管插管的病理生理反应，促使RSI快速顺利实施。依托咪酯和氯胺酮是RSI期间广泛运用的镇静诱导剂，均可快速起效和具有良好的血流动力学稳定性[2-3]。既往研究[2]表明，依托咪酯对血压、心率及呼吸的影响较小。进一步研究[4]发现，依托咪酯可通过抑制11β-羟化酶引起肾上腺皮质功能障碍，可能会增加患者死亡的风险。因此，在RSI期间使用依托咪酯存在一定的争议。氯胺酮是一种解离性麻醉剂，对呼吸、咽反射、血流动力学等方面的副作用小，是ED常用的镇静诱导药物之一[5]。理想的镇静诱导剂应具有起效快、作用时间短、血流动力学稳定以及不良反应小等特点。本研究通过系统评价评估氯胺酮和依托咪酯在急危重症患者RSI期间的有效性和安全性，为临床决策提供参考。
1. 资料与方法
1.1 检索策略
使用计算机检索中国知网、万方数据、维普、PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Clinicaltrials.gov建库至2023年5月1日发表的有关于依托咪酯和氯胺酮用于急危重症患者RSI的随机对照实验(RCT)、队列研究。中文检索词: 依托咪酯、氯胺酮、快速顺序插管、随机对照实验、队列研究; 英文检索词: Etomidate、ketamine、pre-hospital、Emergency Department、Intensive Care Unit、Rapid Sequence Intubation、randomized controlled trials、cohort studies。使用布尔逻辑对主题词和自由词进行组合检索。
1.2 文献纳入标准
① 需要紧急气管插管的急危重症患者，病因不限; ②性别、种族、年龄不限; ③ RCT及队列研究; ④语言不限。
1.3 文献排除标准
① 动物研究; ②使用组合静脉麻醉诱导插管; ③重复发表，无法提取数据; ④综述、会议等文献。
1.4 干预方案
试验组使用氯胺酮诱导RSI, 对照组使用依托咪酯诱导RSI。
1.5 结局指标
① 主要结局指标: 首次插管成功率; ②次要结局指标: 心跳骤停发生率、低氧血症发生率、肾上腺皮质功能不全发生率、ICU住院时间、机械通气时间和病死率。
1.6 文献提取和质量评价
由2名研究员独立进行文献检索、文献筛选、数据提取。若存在异议，由第3位研究员协助解决。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估文献质量。 < 6分为低质量研究, ≥6分为高质量研究。采用改良Jadad量表对纳入的RCT研究进行质量评价，总分为7分, < 3分为低质量研究, ≥3分为高质量研究。
1.7 统计学方法
本研究采用RevMan5.4软件进行Meta分析。分类资料采用相对危险度(RR)，连续性资料采用均数差(MD)作为效应统计量，并计算其95%可信区间(CI)。对各研究进行异质性检验，当组内各研究无显著统计学异质性时(P≥0.10或I2≤50%), 采用固定效应模型进行分析; 当组内各研究存在显著异质性时(P < 0.10或I2>50%), 进行敏感性分析以寻找异质性来源，若仍存在高度异质性，则采用随机效应模型。采用漏斗图评估文献发表偏倚。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 纳入文献情况
初步共检索到778篇文献，依据纳入和排除标准，最终纳入15篇文献[6-20], 包括3项RCT[10, 16, 18]和12项队列研究[6-9, 11-15, 17, 19-20], 筛选流程见图 1。共计20 839例患者，其中依托咪酯组13 899例患者，氯胺酮组6 940例患者，纳入研究基本信息见表 1。
表 1 纳入文献基本信息作者 发表时间 研究类型 例数/例 插管环境 干预措施 结局指标 T C T C PATANWALA A E等[6] 2014 队列研究 115 1 983 ED 未提及 未提及 ① PRICE B等[7] 2013 队列研究 50 50 院前 1.0~2.0 mg/kg 3.0 mg/kg ①③ UPCHURCH C P等[8] 2017 队列研究 442 526 ED 1.0~2.0 mg/kg 0.3 mg/kg ①②④ WAN C等[9] 2021 队列研究 792 919 ICU 未提及 未提及 ④⑥ MATCHETT G等[10] 2022 RCT 395 396 ICU 1.0~2.0 mg/kg 0.2~0.3 mg/kg ①②⑤⑥⑦ APRIL M D等[11] 2020 队列研究 738 6 068 ED 未提及 未提及 ①②③④ STANKE L等[12] 2021 队列研究 33 80 院前 1.5~2.0 mg/kg 0.3 mg/kg ① VAN BERKEL M A等[13] 2017 队列研究 184 200 ICU 1.0~2.0 mg/kg 0.2~0.6 mg/kg ④⑥ FARRELL N M等[14] 2020 队列研究 9 47 ED 未提及 未提及 ① MOHR N M等[15] 2020 队列研究 140 363 ED 未提及 未提及 ①③ DRIVER B ER[16] 2019 RCT 67 62 ICU 未提及 未提及 ① POLLACK M A等[17] 2020 队列研究 3 463 1 381 院前 2.0 mg/kg 0.3 mg/kg ①②③ JABRE P等[18] 2009 RCT 235 234 ICU 2.0 mg/kg 0.3 mg/kg ②⑤ SIVILOTTI M L等[19] 2003 队列研究 69 1 334 ED 未提及 未提及 ① 阚景祥等[20] 2018 队列研究 208 256 ICU 未提及 未提及 ④⑥ T: 氯胺酮组; C: 依托咪酯组; ED: 急诊科; ICU: 重症监护室; ①: 首次插管成功率; ②: 心脏骤停; ③: 低氧血症; ④: 病死率; ⑤: 肾上腺皮质功能不全; ⑥: ICU住院时间; ⑦: 机械通气时间。 2.2 纳入文献质量评估情况
3项RCT[10, 16, 18]的改良Jadad量表评分均>3分, 12项队列研究[6-9, 11-15, 17, 19-20]的NOS评分均≥7分，见表 2、表 3。
表 2 RCT文献质量评价分 表 3 队列研究文献质量分 纳入文献 队列的选择 可比性 结果 NOS评分 暴露组代表 非暴露组代表 暴露因素确定 确定结局指标 基于设计所得队列的可比性 评价是否充分 随访是否充分 随访的完整性 PATANWALA A E等[6] 1 1 1 1 2 1 0 0 7 PRICE B等[7] 1 1 0 1 2 1 1 1 8 UPCHURCH C P等[8] 1 1 0 1 2 1 1 1 8 WAN C等[9] 1 1 0 1 2 1 1 1 8 APRIL M D等[11] 1 1 1 1 2 1 1 1 9 STANKE L等[12] 1 1 0 1 2 1 1 0 7 VAN BERKEL M A等[13] 1 1 0 1 2 1 1 0 7 FARRELL N M等[14] 1 1 0 1 2 1 1 0 7 MOHR N M等[15] 1 1 1 1 2 1 1 0 8 POLLACK M A等[17] 1 1 0 1 2 1 1 0 7 SIVILOTTI M L等[19] 1 1 1 1 2 1 0 0 7 阚景祥等[20] 1 1 0 1 2 1 1 0 7 2.3 Meta分析结果
2.3.1 首次插管成功率
11项研究[6-8, 10-12, 14-17, 19]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI的首次插管成功率，各研究间存在异质性(I2=11%, P=0.34)。逐一剔除研究寻找异质性来源，剔除SIVILOTTI M L等[19]研究后，各研究异质性无显著差异(I2=0%, P=0.58), 采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组的RSI首次插管成功率与依托咪酯组无显著差异(RR=0.99, 95%CI: 0.98~1.00, P=0.10)。根据文献类型进行亚组分析显示，在队列研究和RCT中，氯胺酮组的RSI首次插管成功率与依托咪酯组无显著差异(RR=0.99, 95%CI: 0.97~1.00, P=0.07; RR=1.01, 95%CI: 0.96~1.05, P=0.78)。见图 2。
2.3.2 心脏骤停发生率
6项研究[8-11, 17-18]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI期间的心脏骤停发生率，各研究间异质性较大(I2=57%, P=0.04)。逐一剔除研究寻找异质性来源，剔除POLLACK M A等[17]研究后，各研究异质性显著减小(I2=13%, P=0.33), 采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组RSI期间心脏骤停发生率与依托咪酯组无显著差异(RR=1.00, 95%CI: 0.62~1.62, P=0.99)。根据文献类型进行亚组分析显示，在队列研究和RCT中，氯胺酮组RSI期间心脏骤停发生率与依托咪酯组差异均无统计学意义(队列研究: RR=0.95, 95%CI: 0.43~ 2.11, P=0.90; RCT: RR=1.03, 95%CI: 0.45~2.35, P=0.95)。见图 3。
2.3.3 低氧血症发生率
4项队列研究[7, 11, 15, 17]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI期间的低氧血症发生率，各研究间异质性较小(I2=0%, P=0.51)，采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组低氧血症发生率高于依托咪酯组，差异有统计学意义(RR=1.50, 95%CI: 1.27~1.79, P < 0.001)。见图 4。
2.3.4 肾上腺皮质功能不全发生率
2项RCT[10, 18]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI的肾上腺皮质功能不全发生率，各研究间异质性较小(I2=0%, P=0.47)，采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组肾上腺皮质不全发生率低于依托咪酯组，差异有统计学意义(RR=0.54, 95%CI: 0.41~0.70, P < 0.001)。见图 5。
2.3.5 ICU住院时间
4项研究[9-10, 13, 20]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI的ICU住院时间，各研究间异质性较小(I2=36%, P=0.20), 采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组ICU住院时间低于依托咪酯组，差异有统计学意义(MD=-0.44, 95%CI: -0.70~-0.18, P=0.001)。见图 6。
2.3.6 机械通气时间
2项研究[10, 15]报道了对氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI的机械通气时间，各研究间异质性较小(I2=0%, P=0.40), 采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组机械通气时间短于依托咪酯组，差异无统计学意义(MD=0.33, 95%CI: -0.34~1.01, P=0.33)。见图 7。
2.3.7 病死率
5项研究[8-9, 11, 13, 20]报道了氯胺酮和依托咪酯用于急危重症患者RSI的病死率，各研究间异质性较小(I2=0%, P=0.65), 采用固定效应模型，结果显示氯胺酮组病死率高于依托咪酯组，但差异无统计学意义(RR=1.05, 95%CI: 0.95~1.16, P=0.31)。见图 8。
2.4 漏斗图
基于氯胺酮组与依托咪酯组用于RSI的首次插管成功率绘制漏斗图进行分析，所纳入的文献在图中基本分布对称，未发现明显的发表偏倚，见图 9。
3. 讨论
急危重症患者通常需要RSI实施机械辅助通气以维持呼吸系统功能，此类患者的病情变化迅速且血流动力学极不稳定[21]。依托咪酯和氯胺酮对血流动力学稳定性较好，在RSI期间被广泛运用[1, 21]。研究[19]表明，急危重症患者RSI期间选择不同的镇静剂会影响首次插管成功率，插管相关并发症风险也随着插管尝试次数的增加而升高。本研究结果显示，急危重症患者RSI使用氯胺酮的首次插管成功率与依托咪酯无显著差异，与既往Meta分析[22]结果一致。在危重患者进行气管插管的过程中, 22%~54%的患者会发生1种或多种并发症，其主要并发症包括低氧血症、误吸、血流动力学恶化、心搏骤停及死亡等[23]。
研究[24]报道，围插管期间心脏骤停发生率约为3.1%。APRIL M D等[25]研究发现，围插管期间心脏骤停发生率与插管前休克和低氧血症密切相关，因此建议在RSI的准备阶段应积极纠正低血压和低氧血症。目前，关于不同镇静药选择对围插管期间心脏骤停发生率尚无定论。APRIL M D等[25]研究中并未发现特定药物与围插管期间心脏骤停发生率相关，本研究也显示氯胺酮和依托咪酯在RSI期间的心脏骤停发生率无显著差异。SMISCHNEY N J等[26]研究发现, ICU围插管期间低氧血症在危重患者中并不少见，其与住院病死率相关，但与ICU住院时间无关。因此，在插管前采取充分预氧合措施，降低RSI期间的低氧血症发生率[26-27]。本研究结果显示，使用氯胺酮进行RSI的低氧血症发生率高于依托咪酯，但该指标纳入研究较少，需多中心、高质量的RCT进一步验证。
既往研究[28]发现，依托咪酯虽然是危重患者RSI的首选镇静剂，但其可抑制11β-羟化酶活性，导致肾上腺类固醇的生成减少，继发肾上腺皮质功能不全，这可能会增加患者病死率。本研究分析发现，急危重症患者RSI使用氯胺酮的肾上腺皮质功能不全发生率显著低于依托咪酯，但组间死亡率无显著差异，与BRUDER E A等[29]研究结果一致。因此，目前RSI期间使用依托咪酯是否会增加患者病死率仍存在争议，还需高质量临床研究进一步验证。本研究还发现，急危重症患者RSI使用氯胺酮的ICU住院时间显著短于依托咪酯，而2组机械通气时间无显著差异，与KUZA C M等[30]研究结果部分一致。KUZA C M等[30]研究通过分析入院后24 h内接受RSI的成人创伤患者发现，依托咪酯与较多的并发症相关，其与丙泊酚和氯胺酮相比，住院时间、ICU住院时间和机械通气时间无显著差异; 但该研究所纳入研究对象均为创伤患者，仍需进一步对不同病因RSI患者进行分析。
本研究所纳入的文献为中高质量临床研究，但仍存在不足: ①研究数据主要来源于队列研究，仅3项为RCT, 研究结果仍需多中心、高质量RCT进一步验证。②本研究未分析氯胺酮和依托咪酯RSI期间血流动力学的差异，主要因各研究患者病因不同及血压变化记录不统一，无法进行比较。③各研究间需气管插管的病因及实施环境不同，可能会对结果产生一定影响。④ RSI期间各研究使用的辅助药物(如肌松药)可能不同，这会使结果产生偏倚。
综上所述，在进行充分预给氧的RSI过程中，氯胺酮是一种安全有效的替代药物。与依托咪酯相比，氯胺酮使用时，肾上腺皮质功能不全的发生率较低，并且可以缩短ICU住院时间。因此，在对肾上腺皮质功能不全的危重患者进行RSI操作时，选择氯胺酮可能更为理想，但仍需高质量的临床研究进一步验证。
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表 1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 分类 发生组(n=31) 未发生组(n=89) t/χ2/U P 年龄/岁 65.82±8.00 63.97±10.14 0.920 0.359 性别 男 18(58.06) 55(61.80) 0.134 0.714 女 13(41.94) 34(38.20) 体质量指数/(kg/m2) 24.15±0.87 24.20±0.79 0.296 0.768 肿瘤位置 直肠 17(54.84) 53(59.55) 0.210 0.647 结肠 14(45.16) 36(40.45) 肿瘤最大直径/cm 5.94±1.50 5.59±1.74 0.998 0.321 T分期 T1期 1(3.22) 6(6.74) 0.075 0.784 T2+T3期 30(96.78) 83(93.26) N分期 N0期 1(3.22) 5(5.62) 0.002 0.962 N1+N2期 30(96.78) 84(94.38) 分化程度 低分化 6(19.35) 13(14.61) 0.512 0.609 中分化 14(45.16) 41(46.07) 高分化 11(35.49) 35(39.32) 肿瘤类型 隆起型 5(16.13) 10(11.23) 0.325 0.745 溃疡型 25(80.65) 77(86.52) 浸润型 1(3.22) 2(2.25) 组织学分型 腺癌 23(74.19) 66(74.16) 0.060 0.952 黏液腺癌 5(16.13) 17(19.10) 其他 3(9.68) 6(6.74) 
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表 2 2组手术标本PGAM1 mRNA、miR-433-3p、CDK1 mRNA比较(x±s)
组别 PGAM1 mRNA miR-433-3p CDK1 mRNA 发生组(n=31) 1.04±0.34** 0.43±0.14** 1.69±0.55** 未发生组(n=89) 0.75±0.21 0.68±0.22 0.91±0.30 PGAM1: 磷酸甘油酸变位酶1; CDK1: 细胞周期蛋白依赖性激酶1。
与未发生组比较, * * P < 0.01。
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表 3 联合预测模型的构建
变量 β S. E. Waldχ2 OR 95%CI P 下限 上限 PGAM1 mRNA(X1) 0.327 0.089 13.515 1.387 1.025 1.877 < 0.001 miR-433-3p(X2) -0.611 0.204 8.965 0.543 0.319 0.924 0.004 CDK1 mRNA(X3) 0.302 0.108 7.818 1.353 1.108 1.651 0.013 常数项 -0.835 0.243 11.801 0.434 — — < 0.001
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表 4 联合预测因子及各协变量的预测参数
指标 AUC 95%CI cut-off值 敏感度/% 特异度/% P PGAM1 mRNA(X1) 0.777 0.692~0.848 0.77 77.42 69.66 < 0.001 miR-433-3p(X2) 0.754 0.667~0.828 0.46 67.74 71.91 < 0.001 CDK1 mRNA(X3) 0.758 0.671~0.831 1.32 80.65 64.04 < 0.001 联合预测因子 0.904 0.836~0.950 0.120 80.65 85.39 < 0.001
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表 5 联合预测价值的验证
临床实际 联合预测 总计 一致性 χ2 P Kappa 95%CI 发生 未发生 发生 13 2 15 未发生 1 44 45 95.00% 40.248 < 0.001 0.864 0.611~0.984 总计 14 46 60
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