Effects of programmed death receptor-1/programmed death receptor-ligand-1 inhibitor combined with chemotherapy on gastrointestinal function and inflammatory markers in peripheral blood of patients with advanced gastric cancer
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摘要:目的
探讨程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂治疗联合化疗对晚期胃癌(AGC)患者胃肠功能及外周血炎性标志物的影响。
方法回顾性分析2022年2月—2023年8月于本院接受治疗的128例AGC患者的临床资料, 根据不同治疗方案分成对照组(接受常规化疗)与研究组(接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗联合常规化疗)，每组64例。比较2组近期疗效，记录治疗前及治疗3个周期后胃肠功能水平、外周血炎性标志物水平，并统计2组不良反应发生情况。
结果研究组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗3个周期后, 2组血管活性肠肽(VIP)和生长抑素(SS)水平较治疗前均降低，胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)和胆囊收缩素(CCK)水平较治疗前均升高，且研究组VIP、SS水平低于对照组, GAS、MTL、CCK水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗3个周期后, 2组中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)水平较治疗前均降低，淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)水平均升高，且研究组NLR、PLR水平低于对照组, LMR水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。研究组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗AGC可提升近期疗效，改善胃肠功能，降低外周血NLR、PLR水平，并提高外周血LMR水平，且不会增加不良反应，联合用药安全性较高。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of programmed death receptor-1(PD-1)/programmed death receptor-ligand-1(PD-L1) inhibitor combined with chemotherapy on gastrointestinal function and inflammatory markers in peripheral blood of patients with advanced gastric cancer (AGC).
MethodsThe clinical data of 128 AGC patients treated in our hospital from February 2022 to August 2023 were retrospectively analyzed, and they were divided into control group (64 cases received conventional chemotherapy) and study group (64 cases received PD-1/PD-L1 inhibitor treatment+conventional chemotherapy) according to different treatment schemes. The short-term curative effect, gastrointestinal function level and inflammatory markers in peripheral blood before and after three cycles of treatment were recorded between the two groups, and the adverse reactions of the two groups were counted.
ResultsThe objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in the study group were higher than those in the control group(P < 0.05). After three cycles of treatment, the levels of vasoactive intestinal peptide (VIP) and somatostatin (SS) decreased in both groups, while the levels of gastrin (GAS), motilin (MTL), and cholecystokinin (CCK) increased compared with those before treatment. The VIP and SS levels in the study group were lower than those in the control group, while the GAS, MTL, and CCK levels were higher (P < 0.05). After three cycles of treatment, the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) decreased, and the lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) level increased in both groups compared with those before treatment. The NLR and PLR levels in the study group were lower than those in the control group, while the LMR level was higher (P < 0.05). There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and the control group (P>0.05).
ConclusionPD-1/PD-L1 inhibitors combined with chemotherapy for AGC can improve short-term efficacy, enhance gastrointestinal function, reduce NLR and PLR levels in peripheral blood, increase LMR levels in peripheral blood, and do not increase adverse reactions. The combination therapy is relatively safe.
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胃食管反流(GERD)是胃食管腔过度接触或暴露于胃液，导致胃食管反流和食管黏膜损伤而出现的常见消化内科疾病，患者以胃灼热、反酸、吞咽疼痛、吞咽困难等为主要症状表现。GERD不仅直接损害消化系统，引起食管狭窄、出血等并发症，还易累及呼吸系统，严重影响患者生活质量[1]。临床中大部分GERD患者经过质子泵抑制剂(PPI)标准治疗后胃食管反流病症状得到显著缓解甚至完全缓解，但仍有约30%的患者症状改善不佳，病程迁延不愈，即为难治性GERD, 临床对此类患者多采用PPI优化方案治疗[2-3]。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》也明确了难治性GERD的定义，是指标准剂量PPI持续治疗8周后症状未明显改善(症状积分下降 < 50%), 还指出GERD尤其是难治性GERD是一种由多种复杂因素所致的身心疾病，与负性心理和精神状态密切相关[4]。本研究共选取90例难治性GERD患者开展随机对照分组试验，探讨在常规PPI优化方案治疗基础上应用氟哌噻吨美利曲辛片联合舒肝解郁胶囊治疗的效果和安全性，报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年2月—2018年8月来本院消化内科接受相关诊疗的难治性GERD患者90例。纳入标准: ①入院后经过症状检查、病史询问、食管pH检测、酸诱发试验和内镜检查等，均符合2014年中华医学会消化病学分会发布《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》中的GERD诊断标准[5]; ②均接受过PPI标准治疗8周，但胃灼热、反酸、吞咽疼痛、吞咽困难等临床症状改善不显著(症状积分下降 < 50%); ③有焦虑、抑郁表现，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)≥8分或汉密尔顿焦虑量表(HAMA)≥7分; ④患者年龄18~75周岁，精神意识清醒，具备基本的听、说、读、写和沟通表达能力，知晓本研究设计、研究流程以及收益风险等，并签署知情同意书。排除标准: ①哺乳、妊娠期妇女; ②入组前服用过精神类药物; ③患有严重的精神心理疾病(痴呆、癫痫、精神分裂、人格障碍、自杀自残倾向、幻听幻觉等); ④内镜检查提示胃肠道恶性病变，或合并心、肝、肾等器质性病变; ⑤对本研究所有药物有严重过敏禁忌史。剔除标准: ①研究期间未遵医嘱接受治疗或私自接受其他相关治疗; ②治疗依从性较差，难以配合研究者; ③中途主动退出或失访或出现其他意外被迫中断研究。
采用随机数字表法将90例难治性GERD患者分为对照组与研究组，每组45例。对照组男27例，女18例; 年龄23~74岁，平均(49.74±8.94)岁; 主诉病程6~71个月，平均(24.16±7.30)月; 受教育水平为小学及以下9例，初、高中15例，大专、本科13例，本科以上8例。研究组男25例，女20例; 年龄22~75岁，平均(50.27±9.08)岁; 主诉病程9~65个月，平均(23.82±7.25)个月; 小学及以下8例，初、高中17例，大专、本科12例，本科以上8例。2组患者性别、年龄、主诉病程、受教育水平方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 药物疗法
对照组给予PPI优化方案治疗，口服兰索拉唑胶囊(南国春，湖北华世通潜龙药业有限公司，国药准字H20066197)治疗, 30 mg/次，酌情增加剂量，每天早晚2次饭前服用; 口服消化道促动力剂-枸橼酸莫沙必利(快力，鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19990317), 5 mg/次，每天早、中、晚饭前服用。研究组在上述基础上给予氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新，丹麦灵北制药有限公司，国药准字H20130126)联合舒肝解郁胶囊(康弘，成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字Z20080580)治疗，黛力新1片/次，早晨、中午饭后服用，康弘2粒/次, 2次/d, 每天早、晚饭后服用。2组均持续治疗12周，服药谨遵医嘱，积极处理不良反应等。
1.2.2 日常护理和随访
2组治疗期间均接受相同的日常护理指导，包括穿宽松的衣裤、肥胖者需减肥、饭后适当活动、保持心情愉悦、合理安排饮食等，戒烟戒酒，切忌大动肝火，吃过油、过热、过冷等刺激性食物等。2组治疗期间均通过电话、来院检查、微信或QQ等方式保持随访。
1.3 观察指标
分别于治疗前、治疗6周、治疗12周时，观察如下指标: ①采用消化内科常用的反流性疾病问卷(RDQ)评估2组胃食管反流病症状评分情况, RDQ问卷主要根据烧心感、胸骨后疼痛、反酸和反食4项主要症状的发作频率、发作程度来计分。发作频率: 1周内症状出现0 d、 < 1 d、1 d、2~3 d、4~5 d、6~7 d者依次赋分0~5分。发作程度: 症状不明显，在提醒下才发现计1分; 症状察觉明显，已影响正常生活，需偶尔服药计3分; 症状非常明显，严重影响日常生活且需长期维持服药计5分; 若患者发作程度1~3分则计2分, 3~5分则计4分。2项得分相加即为总分，得分越高表示胃食管反流病症状越严重。②采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评价2组抑郁、焦虑精神状态。HAMD量表采用1960年编制的24项版本，总分 < 8分为正常, 8~ < 20分为可能有抑郁症, 20~35分为肯定有抑郁症, >35分为严重抑郁症。HAMA量表包括14个项目, < 7分为正常, 7~ < 14分为可能有焦虑症, 14~21分为肯定有焦虑症, >21分为有明显焦虑, >29分为严重焦虑。③根据症状评分下降率评估疗效。痊愈: 胃食管反流病症状消失, RDQ评分下降率≥95%, 显效: 胃食管反流病症状基本消失或显著改善, RDQ评分下降率70%~ < 95%, 有效: 胃食管反流病症状有可见改善, DQ评分下降率30%~ < 70%, 无效: 未达到上述疗效标准。治疗总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。④评估2组治疗安全性。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计软件，计数资料采用[n(%)]表示，组间比较行χ2检验; 计量资料满足正态分布和方差齐性，用(x±s)表示，组间比较行独立t检验，对不满足正态分布的计量资料采用非参数检验Mann-Whitney检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2组治疗期间服药依从性较好，截至治疗12周末，对照组无中途退出或剔除病例，研究组有1例因外出打工中断研究，予以剔除。2组RDQ评分均呈逐渐下降趋势，治疗6周、12周时RDQ评分均显著低于本组治疗前(P < 0.05); 2组治疗前RDQ评分比较无显著差异(P>0.05), 研究组治疗6周、12周时RDQ评分显著低于对照组(P < 0.05)。见表 1。2组HAMD、HAMA评分也呈逐渐下降趋势, 2组治疗6周、治疗12周时HAMD、HAMA评分显著低于治疗前(P < 0.05), 研究组治疗治疗6周、12周时HAMD、HAMA评分均显著低于对照组(P < 0.05)。见表 2。观察组有2例治疗无效，治疗总有效率95.45%, 显著高于对照组80.00%(P < 0.05)。见表 3。2组治疗中均出现口干、失眠等症状，因症状较轻，患者均可耐受，治疗末期来院行血尿常规、肝肾功能和心电图检查等均无异常改变。
表 1 2组不同时点胃食管反流病症状RDQ评分比较(x±s)分组别 n 胃食管反流病症状RDQ评分 治疗前 治疗6周 治疗12周 对照组 45 8.72±2.37 5.18±1.48* 3.21±1.04* 研究组 44 8.59±2.51 4.23±1.17*# 1.73±0.57*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 2 2组不同时点精神状态HAMD、HAMA评分比较(x±s)分 组别 n HAMD评分 HAMA评分 治疗前 治疗6周 治疗12周 治疗前 治疗6周 治疗12周 对照组 45 25.91±7.24 15.32±5.60* 10.35±3.29* 27.89±8.53 18.72±6.28* 13.57±5.71* 研究组 44 26.07±7.43 11.84±4.37*# 7.04±2.38*# 28.04±8.47 14.38±5.15*# 8.03±3.14*# 表 3 2组治疗效果比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效 对照组 45 3(6.67) 15(33.33) 18(40.00) 9(20.00) 36(80.00) 研究组 44 8(18.18) 19(43.18) 15(34.09) 2(4.55) 42(95.45)* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
难治性GERD患者在消化内科门诊中并不少见，临床治疗相对困难，且尚无特效疗法。PPI优化方案治疗是治疗难治性GERD的主要非手术方法，如考虑更换PPI药物种类或酌情增加PPI剂量，患者依从性较好且医疗条件较好的医院还可开展24 h食管pH值监测项目[6]。本研究中，对照组PPI药物种类更换为兰索拉唑胶囊，并由医师酌情考虑增加剂量。临床中有部分难治性GERD患者经PPI优化方案治疗后症状得到积极改善，但效果欠佳，且目前并无研究和相关依据表明增加PPI剂量能增益疗效，安全性尚不明确。随着对GERD认识水平的不断深入，难治性GERD不但与夜间酸突破现象(NAB)、食管高敏感、下食管括约肌运动障碍、PPI抑制不充分、药物依从性差、合并疾病等因素有关，还与精神心理因素有关，调节精神心理药物在GERD治疗中也日益受到重视[7-8]。临床中绝大多数难治性GERD患者存在不同程度的焦虑、抑郁，且焦虑、抑郁越严重，胃食管反流病症状发作频率越高，发作程度也越明显，但其具体影响机制尚未完全明确[9]。有多因素Logistic报道[10]指出，焦虑、抑郁、幽门螺旋杆菌(Hp)感染均是儿童功能性消化不良的独立危险因素。同时，功能性消化不良、慢性胃炎和胃癌等消化系统疾病患者也多存在焦虑、抑郁精神状态，提示抗焦虑抑郁药物可能对难治性GERD患者病情转归具有潜在作用。
氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)是一种强效的抗焦虑抑郁药物，包含0.5 mg氟哌噻吨和10 mg美利曲辛。氟哌噻吨作为一种噻吨类神经阻滞剂，小剂量(< 3 mg)即可产生抗焦虑和抗抑郁作用，美利曲辛是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时能产生神经兴奋特性作用[11]。两种成分制成的合剂通过调节中枢神经系统功能，能快速控制甚至消除焦虑、抑郁精神，而且和常规三环类抗抑郁药(TCAs)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)以及5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)相比，具有见效快、不良反应少、抗焦虑抑郁作用显著等优点[12]。舒肝解郁胶囊是一种以贯叶金丝桃、刺五加为主要成分的中药制剂，具有疏肝解郁，健脾安神的功效，尤其适合轻中度单相抑郁症的治疗，对精神性因素失眠、情绪低落等症状有良好缓解效果，其抗焦虑抑郁作用可能和抑制中枢神经的神经递质(如多巴胺、去甲肾上腺素)再摄取、升高突触间隙的单胺递质浓度等有关[13-14]。
本研究显示, 2组治疗后胃食管反流病症状、焦虑抑郁精神状态均得到积极缓解，但研究组治疗6周、12周时RDQ评分、HAMD、HAMA评分均显著低于对照组，与文献[15]结论相吻合，说明和单独PPI优化方案治疗难治性GERD相比，加用氟哌噻吨美利曲辛片联合舒肝解郁胶囊治疗能进一步缓解患者临床症状，帮助消除焦虑、抑郁的负性精神状态。研究组治疗总有效率达95.45%(42/44), 显著高于对照组80.00%(36/45), 此外2组也均未出现明显严重不良反应，说明加用氟哌噻吨美利曲辛片联合舒肝解郁胶囊的安全性较好。
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表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 研究组(n=64) 对照组(n=64) 性别 男 43(67.19) 46(71.88) 女 21(32.81) 18(28.13) 年龄/岁 61.37±5.42 62.06±5.53 GC原发部位 胃体 13(20.31) 17(26.56) 胃窦 45(70.31) 42(65.63) 贲门 6(9.38) 5(7.81) 病程/年 3.08±0.51 3.11±0.54 TNM分期 Ⅲb期 35(54.69) 33(51.56) Ⅳ期 29(45.31) 31(48.44) KPS评分/分 65.83±3.61 64.97±3.65 转移部位 淋巴结 47(73.44) 49(76.56) 肝 12(18.75) 9(14.06) 肺 5(7.81) 6(9.38) GC: 胃癌; KPS: 卡氏功能状态。 
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表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 研究组(n=64) 对照组(n=64) 性别 男 43(67.19) 46(71.88) 女 21(32.81) 18(28.13) 年龄/岁 61.37±5.42 62.06±5.53 GC原发部位 胃体 13(20.31) 17(26.56) 胃窦 45(70.31) 42(65.63) 贲门 6(9.38) 5(7.81) 病程/年 3.08±0.51 3.11±0.54 TNM分期 Ⅲb期 35(54.69) 33(51.56) Ⅳ期 29(45.31) 31(48.44) KPS评分/分 65.83±3.61 64.97±3.65 转移部位 淋巴结 47(73.44) 49(76.56) 肝 12(18.75) 9(14.06) 肺 5(7.81) 6(9.38) GC: 胃癌; KPS: 卡氏功能状态。
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表 2 2组近期疗效比较[n(%)]
组别 n 完全缓解 部分缓解 病情稳定 疾病进展 客观缓解 疾病控制 研究组 64 3(4.69) 31(48.44) 20(31.25) 10(15.63) 34(53.13)* 54(84.38)* 对照组 64 0 20(31.25) 21(32.81) 23(35.94) 20(31.25) 41(64.06) 与对照组比较, * P<0.05。
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表 2 2组近期疗效比较[n(%)]
组别 n 完全缓解 部分缓解 病情稳定 疾病进展 客观缓解 疾病控制 研究组 64 3(4.69) 31(48.44) 20(31.25) 10(15.63) 34(53.13)* 54(84.38)* 对照组 64 0 20(31.25) 21(32.81) 23(35.94) 20(31.25) 41(64.06) 与对照组比较, * P<0.05。
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表 3 2组治疗前及治疗3个周期后胃肠功能相关指标水平比较(x±s)
ng/L 指标 时点 研究组(n=64) 对照组(n=64) 血管活性肠肽 治疗前 76.75±4.61 75.38±4.48 治疗3个周期后 42.63±3.74*# 53.59±4.27* 胃泌素 治疗前 64.56±8.32 65.09±8.56 治疗3个周期后 96.87±13.54*# 85.92±11.67* 胃动素 治疗前 236.62±34.78 237.81±35.19 治疗3个周期后 298.51±26.67*# 267.24±33.35* 胆囊收缩素 治疗前 13.31±1.46 13.55±1.42 治疗3个周期后 19.88±2.71*# 16.85±2.19* 生长抑素 治疗前 16.25±1.68 16.73±1.71 治疗3个周期后 5.83±0.52*# 7.42±1.03* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前及治疗3个周期后胃肠功能相关指标水平比较(x±s)
ng/L 指标 时点 研究组(n=64) 对照组(n=64) 血管活性肠肽 治疗前 76.75±4.61 75.38±4.48 治疗3个周期后 42.63±3.74*# 53.59±4.27* 胃泌素 治疗前 64.56±8.32 65.09±8.56 治疗3个周期后 96.87±13.54*# 85.92±11.67* 胃动素 治疗前 236.62±34.78 237.81±35.19 治疗3个周期后 298.51±26.67*# 267.24±33.35* 胆囊收缩素 治疗前 13.31±1.46 13.55±1.42 治疗3个周期后 19.88±2.71*# 16.85±2.19* 生长抑素 治疗前 16.25±1.68 16.73±1.71 治疗3个周期后 5.83±0.52*# 7.42±1.03* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前及治疗3个周期后外周血炎性标志物水平比较(x±s)
组别 n NLR PLR LMR 治疗前 治疗3个周期后 治疗前 治疗3个周期后 治疗前 治疗3个周期后 研究组 64 2.95±0.83 1.66±0.64*# 202.87±35.41 132.59±21.44*# 4.86±1.97 7.11±1.19*# 对照组 64 2.92±0.85 1.95±0.73* 204.46±34.58 153.74±25.62* 4.91±1.93 6.25±1.54* NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值; LMR: 淋巴细胞与单核细胞比值。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前及治疗3个周期后外周血炎性标志物水平比较(x±s)
组别 n NLR PLR LMR 治疗前 治疗3个周期后 治疗前 治疗3个周期后 治疗前 治疗3个周期后 研究组 64 2.95±0.83 1.66±0.64*# 202.87±35.41 132.59±21.44*# 4.86±1.97 7.11±1.19*# 对照组 64 2.92±0.85 1.95±0.73* 204.46±34.58 153.74±25.62* 4.91±1.93 6.25±1.54* NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值; LMR: 淋巴细胞与单核细胞比值。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组不良反应比较[n(%)]
组别 n 骨髓抑制 恶心、呕吐 肝肾功能异常 白细胞减少 合计 研究组 64 4(6.25) 8(12.50) 4(6.25) 3(4.69) 19(29.69) 对照组 64 3(4.69) 10(15.63) 5(7.81) 4(6.25) 22(34.38)
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表 5 2组不良反应比较[n(%)]
组别 n 骨髓抑制 恶心、呕吐 肝肾功能异常 白细胞减少 合计 研究组 64 4(6.25) 8(12.50) 4(6.25) 3(4.69) 19(29.69) 对照组 64 3(4.69) 10(15.63) 5(7.81) 4(6.25) 22(34.38)
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