Relationships of expressions of Calponin 1 and tumor ubiquitin-specific protease 1 with clinical pathological characteristics in gastric cancer tissues
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摘要:目的
探讨胃癌组织中调宁蛋白1(Calponin 1)、肿瘤泛素异肽酶1(OTUB1)表达与临床病理特征的关系及预后价值。
方法选取98例胃癌患者为研究对象。采用qPCR检测胃癌组织中Calponin 1 mRNA、OTUB1 mRNA的表达; 采用免疫组织化学方法检测Calponin 1、OTUB1的蛋白表达; 绘制Kaplan-Meier曲线比较不同Calponin 1、OTUB1表达的胃癌患者的生存差异; 采用Cox回归模型筛选胃癌预后的影响因素。
结果与癌旁组织比较, 胃癌组织中Calponin 1 mRNA、OTUB1 mRNA表达量较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。胃癌组织中Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达率为63.27%、65.31%, 高于癌旁组织的6.12%、8.16%, 差异有统计学意义(P < 0.001)。TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移的胃癌组织中Calponin 1、OTUB1蛋白表达水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。Calponin 1阳性组3年总生存率为45.16%(28/62), 低于阴性组的83.33%(30/36), 差异有统计学意义(Log-rank χ2=12.990, P < 0.001); OTUB1阳性组3年总生存率为45.31%(29/64), 低于阴性组的85.29%(29/34), 差异有统计学意义(Log-rank χ2=14.880, P < 0.001)。多因素Cox回归结果显示, Calponin 1阳性、OTUB1阳性、TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移是胃癌患者死亡的危险因素(P < 0.001)。
结论胃癌组织中Calponin 1、OTUB1表达上调, 与TNM分期、淋巴结转移有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of the expression of Calponin 1 and tumor ubiquitin-specific protease 1 (OTUB1) with clinicopathological features in gastric cancer tissues as well as their prognostic values.
MethodsA total of 98 patients with gastric cancer were enrolled in this study. The qPCR was used to detect the expression levels of Calponin 1 mRNA and OTUB1 mRNA in gastric cancer tissues; the immunohistochemical staining was performed to detect the protein expression levels of Calponin 1 and OTUB1; the Kaplan-Meier curve was plotted to compare the survival differences among gastric cancer patients with different expression levels of Calponin 1 and OTUB1; the Cox regression model was used to screen the influencing factors of prognosis in gastric cancer.
ResultsCompared with adjacent tissues, the expression levels of Calponin 1 mRNA and OTUB1 mRNA in gastric cancer tissues were significantly higher (P < 0.05). The positive expression rates of Calponin 1 and OTUB1 protein in gastric cancer tissues were 63.27% and 65.31% respectively, which were significantly higher than 6.12% and 8.16% in adjacent tissues (P < 0.001). The expression levels of Calponin 1 and OTUB1 proteins were increased significantly in gastric cancer tissues of cases with stage Ⅲ of TNM staging and lymph node metastasis (P < 0.05). The 3-year overall survival rate was 45.16% (28/62) in the Calponin 1-positive group, which was significantly lower than 83.33% (30/36) in the Calponin 1-negative group (Log-rank χ2=12.990, P < 0.001). The 3-year overall survival rate was 45.31% (29/64) in the OTUB1-positive group, which was significantly lower than 85.29% (29/34) in the OTUB1-negative group (Log-rank χ2=14.880, P < 0.001). The results of multivariate Cox regression showed that Calponin 1 positivity, OTUB1 positivity, stage Ⅲ of TNM staging, and lymph node metastasis were risk factors for death in gastric cancer patients (P < 0.001).
ConclusionThe expressions of Calponin 1 and OTUB1 are upregulated in gastric cancer tissues and are related to TNM staging and lymph node metastasis.
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Keywords:
- gastric cancer /
- Calponin 1 /
- tumor ubiquitin-specific protease 1 /
- tumor pathology /
- prognosis /
- risk factors
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胃癌是全球第五大最常见的恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因，全世界每年新发病例109万例，死亡77万例[1]。胃癌的治疗包括手术、联合化疗及靶向治疗等，但肿瘤仍容易出现复发、转移，患者生存预后较差[2]。调宁蛋白1(Calponin 1)又称碱性钙调磷酸酶，其作为一种肌动蛋白丝相关调节蛋白，通过结合肌动蛋白、原肌球蛋白和钙调素，参与调节平滑肌收缩过程[3]。研究[4]表明，黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤中Calponin 1表达升高，其可与细胞外信号调节激酶1/2、蛋白激酶C相互作用，促进癌细胞侵袭、转移及肿瘤血管生成，导致肿瘤进展。肿瘤泛素异肽酶1(OTUB1)属于半胱氨酸蛋白酶超家族成员，作为一种泛素异肽酶，可抑制免疫系统中细胞因子基因转录[5]。研究[6]表明肺癌中OTUB1高表达，其能够促进线粒体氧化磷酸化，诱导线粒体三磷酸腺苷的合成，导致癌细胞的恶性增殖及侵袭。目前胃癌中Calponin 1、OTUB1的表达及临床意义尚不明确。本研究通过检测胃癌中Calponin 1、OTUB1的表达，分析二者的临床预后价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2021年5月西安市第五医院诊治的98例胃癌患者。纳入标准: ①经术后病理证实为胃腺癌者; ②原发性胃癌，术后切缘阴性，未出现远处转移者; ③临床资料及随访资料完整者; ④卡氏评分(KPS评分)>70分者。排除标准: ①围术期因严重手术并发症死亡者; ②合并严重的心肺功能障碍者; ③术前已接受放疗、化疗或免疫治疗者; ④合并其他恶性肿瘤者; ⑤既往有胃部手术史者。98例患者中，男54例，女44例; 年龄29~81岁，平均(62.58±7.14)岁; 有淋巴结转移者48例; 肿瘤直径≤5 cm者60例, >5 cm者38例; 胃底贲门部20例，胃体部28例，幽门胃窦部50例; TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期60例，Ⅲ期38例; 中高分化56例，低分化42例。患者均签署研究知情同意书，本研究获得西安市第五医院伦理委员会审核并批准(审理号: 2019伦审第87号)。
1.2 方法
1.2.1 Calponin 1和OTUB1蛋白检测
将胃癌组织和癌旁组织的石蜡切片(病理科提供)置于70 ℃的烤箱中90 min, 二甲苯脱蜡，梯度乙醇水化, 3%双氧水阻断，EDTA抗原修复液于微波炉中高温加热15 min, 室温中自然冷却，加入Calponin 1(购自abcam公司，货号ab46794, 稀释比1∶ 50), OTUB1(购自abcam公司，货号ab101471, 稀释比1∶ 50)一抗4 ℃温育过夜，加入二抗37 ℃温育30 min。常规显色并封片后镜下评估免疫染色的情况，阳性染色强度评分标准为无染色0分，浅黄色1分，黄色2分，深黄色(棕色)3分; 阳性染色细胞评分标准为染色阳性细胞数量≤5%计0分, >5%~25%计1分, >25%~50%计2分, >50%~75%计3分, >75%计4分。将染色强度评分和染色细胞数评分相乘后得到最终评分, 0~2分为阴性, 3~12分为阳性。
1.2.2 随访方法
胃癌患者出院后，由专业随访员定期进行电话随访，收集相关随访资料，包括胃癌是否复发、死亡原因、死亡日期等，随访时间为术后第3、6个月以及此后每年6个月1次，直至患者死亡、失访或末次随访。本研究末次随访时间为2024年6月。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件分析数据。计数资料采用[n(%)]表示，采用卡方检验进行组间比较。绘制Kaplan-Meier曲线比较不同Calponin 1、OTUB1表达的胃癌患者的生存差异。采用Cox回归模型筛选胃癌预后的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 胃癌组织中 Calponin 1 mRNA、 OTUB1 mRNA表达
胃癌组织中 Calponin 1 mRNA、 OTUB1 mRNA表达量分别为(3.01±0.63)、(2.84±0.58), 高于癌旁组织中的表达量(0.77±0.18)、(0.68±0.17), 差异有统计学意义(t=33.844、35.379, P均 < 0.05)。见图 1。
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图 1 胃癌组织与癌旁组织中Calponin 1 mRNA、OTUB1 mRNA表达比较Calponin 1: 调宁蛋白1; OTUB1: 肿瘤泛素异肽酶1。与癌旁组织比较, *P < 0.05。2.2 胃癌组织中Calponin 1、OTUB1蛋白表达
Calponin 1位于细胞质和细胞膜, OTUB1位于细胞核；胃癌组织中Calponin 1、OTUB1蛋白阳性率均高于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.001)。见图 2、表 1。
表 1 不同组织中Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达[n(%)]样本 n Calponin 1蛋白阳性 OTUB1蛋白阳性 胃癌组织 98 62(63.27) 64(65.31) 癌旁组织 98 6(6.12)*** 8(8.16)*** 与胃癌组织比较, * * * P < 0.001。 2.3 Calponin 1、OTUB1蛋白与胃癌临床参数的关系
与TNM分期Ⅰ~Ⅱ期、无淋巴结转移相比, TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移的胃癌组织中Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达率较高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达与胃癌临床参数的关系[n(%)]临床参数 分类 n Calponin 1阳性 χ2 P OTUB1阳性 χ2 P 年龄 < 60岁 43 26(60.47) 0.259 0.611 26(60.47) 0.792 0.373 ≥60岁 55 36(65.45) 38(69.09) 性别 男 54 35(64.81) 0.124 0.724 37(68.52) 0.548 0.459 女 44 27(61.36) 27(61.36) 分化程度 中高分化 56 32(57.14) 2.108 0.147 33(58.93) 2.346 0.126 低分化 42 30(71.43) 31(73.81) 肿瘤直径 ≤5 cm 60 34(56.67) 2.899 0.089 37(61.67) 0.905 0.342 >5 cm 38 28(73.68) 27(71.05) 肿瘤位置 胃底贲门部 20 15(75.00) 1.493 0.342 16(80.00) 2.540 0.281 胃体部 28 17(60.71) 18(64.29) 幽门胃窦部 50 30(60.00) 30(60.00) 淋巴结转移 无 50 26(52.00) 5.574 0.018 26(52.00) 7.977 0.005 有 48 36(75.00) 38(79.17) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 60 30(50.00) 11.716 0.001 31(51.67) 12.705 < 0.001 Ⅲ期 38 32(84.21) 33(86.84) 2.4 Calponin 1、OTUB1对胃癌患者预后的影响
98例胃癌患者中，死亡40例, 3年总体生存率为59.18%(58/98); Calponin 1阳性组3年总生存率为45.16%(28/62), 低于阴性组的83.33%(30/36), 差异有统计学意义(Log-rank χ2=12.990, P < 0.001); OTUB1阳性组3年总生存率为45.31%(29/64), 低于阴性组的85.29%(29/34), 差异有统计学意义(Log-rank χ2=14.880, P < 0.001)。见图 3。
2.5 影响胃癌预后的相关因素分析
以胃癌患者的预后为因变量(1=死亡, 0=存活)，以Calponin 1、OTUB1、TNM分期和淋巴结转移为自变量，多因素Cox回归结果显示, Calponin 1阳性、OTUB1阳性、TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移是胃癌患者死亡的危险因素(P < 0.001)。见表 3。
表 3 多因素Cox回归分析因素 β SE Wald χ2 P HR 95%CI 有淋巴结转移 0.513 0.138 13.819 < 0.001 1.670 1.274~2.189 TNM分期Ⅲ期 0.460 0.132 12.144 < 0.001 1.584 1.223~2.052 Calponin 1阳性 0.402 0.154 6.814 < 0.001 1.495 1.105~2.021 OTUB1阳性 0.494 0.152 10.563 < 0.001 1.639 1.217~2.208 3. 讨论
中国胃癌疾病负担较重，每年新发病例约35.9万例，死亡约26万例[7]。近年来，手术、化疗、靶向治疗及免疫治疗等新的胃癌诊疗方法不断应用，但进展期胃癌易发生侵袭和转移，患者易错过最佳诊治期，预后生存较差。目前，临床上用于评估胃癌预后的因素主要包括TNM分期、分化程度及淋巴结转移等，但对于胃癌预后的影响尚无统一定论[8]。因此，进一步研究胃癌预后相关的分子标志物，对改善胃癌患者的预后具有重要意义。
Calponin 1是一种位于细胞骨架中的细丝相关蛋白，具有维持血管完整性和调节平滑肌收缩的生物学功能[9]。研究[4]表明，子宫平滑肌肉瘤、肺鳞状细胞癌中Calponin 1表达上调，其能够诱导肿瘤血管的生成，促进恶性肿瘤细胞的血行转移和腹膜扩散。本研究中，胃癌组织中Calponin 1表达升高，而Calponin 1的表达受微小RNA(miRNA)转录后水平的调控。研究[10]表明, miRNA-106b-5p能与 Calponin 1 mRNA 3′非编码区结合，抑制Calponin 1的蛋白表达，但乳腺癌等肿瘤中miRNA-106b-5p表达下调，导致Calponin 1表达升高，激活Rho/ROCK1信号通路，促进癌细胞存活、迁移、侵袭及肿瘤肺转移的发生。本研究发现, TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移的胃癌组织中Calponin 1蛋白表达显著升高，提示Calponin 1促进胃癌进展。研究[11]表明，肺癌中Calponin 1能够通过Wnt/β-连环蛋白信号通路，抑制基质金属蛋白酶组织抑制剂-2，诱导癌细胞发生上皮间质转化，促进癌细胞的侵袭、迁移。膀胱癌中, Calponin 1通过上调缺氧诱导因子1α，促进癌细胞代谢重编程，糖代谢由氧化磷酸化向糖酵解转化，促进癌细胞的恶性增殖[12]。本研究中, Calponin 1阳性的胃癌患者预后较差。分析原因为Calponin 1不仅促进胃癌细胞的侵袭和转移，还能促进癌细胞化疗耐药性形成，导致不良生存预后。有学者[12]在胃癌中发现，钙调宁蛋白1(CNN1)能与PDZ和LIM结构域7相互作用，并防止其被E3泛素连接酶神经前体细胞表达发育下调蛋白4(NEDD4)降解，从而激活ROCK1/MLC通路，促进肿瘤相关成纤维细胞的增殖，增强癌细胞对5-氟尿嘧啶等化疗药物的耐药性，降低胃癌小鼠模型的生存率。研究[4, 13]发现CNN1能促进免疫检查点基因的表达，抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞的免疫浸润，促进肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞的浸润，促进肿瘤免疫逃逸，是潜在的肿瘤免疫治疗靶点。
OTUB1是去泛素化酶卵巢肿瘤相关蛋白酶家族成员，位于11q13.1染色体，分子量为31 kDa, 通过去除下游靶蛋白的聚泛素链，调节细胞凋亡、炎症反应及肿瘤发生发展等多种病理生理学过程[14]。研究[15]表明乳腺癌中OTUB1表达上调，其能去泛素化稳定MYC蛋白表达，增强癌细胞有氧糖酵解，促进肿瘤发生发展。本研究中，胃癌组织中 OTUB1 mRNA和OTUB1蛋白表达均显著升高，与既往研究[16]结果一致，但该研究中OTUB1表达高于本研究，其原因可能是该研究纳入的胃癌患者以Ⅲ~Ⅳ期为主。胃癌中OTUB1表达上调与转录水平激活有关。研究[17]表明，结直肠癌中雌激素相关受体α能与OTUB1启动子结合，促进 OTUB1 mRNA的转录和蛋白表达, OTUB1能够增加波形蛋白的稳定性，促进结直肠癌细胞的侵袭和迁移。本研究发现, TNM分期Ⅲ期、有淋巴结转移癌组织中OTUB1蛋白表达升高。研究[18]发现胃癌中半胱氨酸蛋白酶抑制剂SN能募集并结合OTUB1蛋白，上调谷胱甘肽过氧化物酶4蛋白的表达，减少细胞内活性氧的产生，抑制癌细胞铁死亡，同时诱导癌细胞上皮间质转化，促进肿瘤侵袭和转移。此外，肿瘤中OTUB1还能够促进程序性死亡因子配体1的去泛素化，增加其蛋白的稳定性，抑制CD8+T细胞浸润，降低肿瘤微环境中干扰素-γ的水平，抑制机体的抗肿瘤免疫能力，导致肿瘤免疫逃逸及肿瘤进展[19]。本研究中, OTUB1阳性是胃癌患者不良预后的危险因素。分析原因为胃癌中OTUD1能够去泛素化BALF1, 增加BALF1蛋白稳定性，诱导B细胞淋巴瘤-2的表达，抑制胃癌细胞凋亡，导致胃癌进展及不良预后[20]。有学者[21]通过抑制膀胱癌中OTUB1的表达，促进β-连环蛋白的泛素蛋白酶体途径降解，抑制其核转位，下调c-myc和细胞周期素激酶D1的转录活性，抑制膀胱癌的进展，改善顺铂治疗耐药性的形成。
综上所述，胃癌组织中Calponin 1、OTUB1表达上调，与TNM分期、淋巴结转移有关，是新的评估胃癌预后的肿瘤标志物。本研究为单中心研究，随访时间有限，纳入的样本量较小，未能全面分析影响胃癌预后的其他临床因素，结论或存在一定的偏倚，后续可开展多中心、大样本的临床试验进一步验证。
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图 1 胃癌组织与癌旁组织中Calponin 1 mRNA、OTUB1 mRNA表达比较
Calponin 1: 调宁蛋白1; OTUB1: 肿瘤泛素异肽酶1。与癌旁组织比较, *P < 0.05。
表 1 不同组织中Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达[n(%)]
样本 n Calponin 1蛋白阳性 OTUB1蛋白阳性 胃癌组织 98 62(63.27) 64(65.31) 癌旁组织 98 6(6.12)*** 8(8.16)*** 与胃癌组织比较, * * * P < 0.001。 
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表 2 Calponin 1、OTUB1蛋白阳性表达与胃癌临床参数的关系[n(%)]
临床参数 分类 n Calponin 1阳性 χ2 P OTUB1阳性 χ2 P 年龄 < 60岁 43 26(60.47) 0.259 0.611 26(60.47) 0.792 0.373 ≥60岁 55 36(65.45) 38(69.09) 性别 男 54 35(64.81) 0.124 0.724 37(68.52) 0.548 0.459 女 44 27(61.36) 27(61.36) 分化程度 中高分化 56 32(57.14) 2.108 0.147 33(58.93) 2.346 0.126 低分化 42 30(71.43) 31(73.81) 肿瘤直径 ≤5 cm 60 34(56.67) 2.899 0.089 37(61.67) 0.905 0.342 >5 cm 38 28(73.68) 27(71.05) 肿瘤位置 胃底贲门部 20 15(75.00) 1.493 0.342 16(80.00) 2.540 0.281 胃体部 28 17(60.71) 18(64.29) 幽门胃窦部 50 30(60.00) 30(60.00) 淋巴结转移 无 50 26(52.00) 5.574 0.018 26(52.00) 7.977 0.005 有 48 36(75.00) 38(79.17) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 60 30(50.00) 11.716 0.001 31(51.67) 12.705 < 0.001 Ⅲ期 38 32(84.21) 33(86.84)
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表 3 多因素Cox回归分析
因素 β SE Wald χ2 P HR 95%CI 有淋巴结转移 0.513 0.138 13.819 < 0.001 1.670 1.274~2.189 TNM分期Ⅲ期 0.460 0.132 12.144 < 0.001 1.584 1.223~2.052 Calponin 1阳性 0.402 0.154 6.814 < 0.001 1.495 1.105~2.021 OTUB1阳性 0.494 0.152 10.563 < 0.001 1.639 1.217~2.208
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