Research progress of ketogenic diet in treating diseases
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摘要:
生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、蛋白质及其他营养素以适宜比例构成为特点的饮食方式。目前, 生酮饮食在难治性癫痫的治疗中可发挥重要的作用。最新研究发现生酮饮食不仅可以减轻新型冠状病毒肺炎患者的症状，而且可以有效控制肥胖或糖尿病患者的血糖水平及体质量。在肿瘤治疗中，生酮饮食既可以直接发挥抑癌效应，也可以增强其他抗癌治疗方法的效果。然而，也有研究质疑生酮饮食的临床效果，并提出长期的生酮饮食可能增加肿瘤(例如结直肠癌)、心血管疾病及代谢异常的发生风险。本研究对生酮饮食在疾病治疗中的研究进展进行综述，以期为客观评价其临床价值以及优化生酮饮食临床应用提供新的思路。
Abstract:Ketogenic diet is a diet type characterized by high fat, low carbohydrate, protein and other nutrients in an appropriate proportion. At present, ketogenic diet plays an important role in the treatment of intractable epilepsy. The latest research found that ketogenic diet can not only alleviate the symptoms of patients with Coronavirus Disease 2019, but also effectively control the blood glucose level and body mass of patients with obesity or diabetes. In the treatment of cancer, ketogenic diet can not only directly play a role in tumor inhibition, but also enhance the effect of other anti-cancer treatment. However, some studies had questioned the clinical effect of ketogenic diet, and proposed that long-term ketogenic diet may increase the incidence risks of tumors (such as colorectal cancer), cardiovascular diseases and metabolic abnormalities. This study reviewed the research progress of ketogenic diet in treating diseases in order to provide a new idea for objectively evaluating clinical value and optimizing the clinical application of ketogenic diet.
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Keywords:
- ketogenic diet /
- epilepsy /
- Coronavirus Disease 2019 /
- metabolic diseases /
- tumors /
- intestinal flora
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生酮饮食是一种以高脂肪、低碳水化合物、蛋白质及其他营养素适宜比例构成为特点的饮食方式，其目的是通过限制碳水化合物的摄入而将葡萄糖代谢转变为利用酮体的脂肪代谢[1]。生酮饮食能够降低血糖水平，增加游离脂肪酸及酮类水平，进而影响神经元兴奋性，因此其最早应用于难治性癫痫的控制并逐渐推广到其他神经系统变性疾病(如帕金森病和阿尔茨海默病)的治疗中[2-3]。近年来，随着代谢组学技术的发展及疾病动物模型的改良，越来越多的研究[4-5]发现生酮饮食不仅可以用于新型冠状病毒肺炎、肥胖、糖尿病等疾病的治疗，而且可作为辅助治疗手段用于预防肿瘤复发。本研究对生酮饮食在上述疾病治疗中的研究进展进行综述，以期丰富疾病饮食治疗理论体系，并为临床实践中优化生酮饮食策略提供理论基础。
1. 生酮饮食与难治性癫痫
难治性癫痫约占癫痫患者的1/3，既往研究[6]表明营养性生酮饮食可通过调控肠道菌群有效控制难治性癫痫发作。在一项纳入20例难治性癫痫患儿的单臂研究[7]中，半数患儿在经过6个月营养性生酮饮食干预后症状得到有效控制，菌群测序分析表明生酮饮食增加了患者肠道中拟杆菌门丰度而减少了厚壁菌门丰度，提示肠道菌群可作为有效治疗生酮饮食的潜在标记物。进一步机制研究[8]表明，生酮饮食增加了肠道中Akkermansia和Parabacteroides的丰度，进而引起小鼠海马体中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平上升，最终发挥抗癫痫作用。此外，研究者[9]通过分析难治性癫痫患儿的脑脊液发现，生酮饮食可减少脑脊液中白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-10(IL-10)及CC趋化因子7(CCL7)等细胞因子水平，提示生酮饮食也可能通过调控宿主免疫反应发挥抗癫痫作用。在一项纳入55例难治性癫痫成人患者的单臂研究[10]中, 3个月的生酮饮食干预后, 60%的患者癫痫发作得到有效控制, 76%的患者癫痫严重程度改善, 87%的患者生活质量得以提高。在一项国内生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的Meta分析[11](n=331)中，生酮饮食在3、6、12个月的有效率分别达68%、76%、80%, 而其常见不良反应包括消化系统疾病、感染及泌尿系统结石等，并且该研究提出患儿及家长依从性可能是影响治疗效果的重要因素。由此可见，生酮饮食在难治性癫痫治疗领域得到较为成熟的开展，未来更多机制研究将有助于生酮饮食治疗在该领域的优化与推广。
2. 生酮饮食与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)
COVID-19是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的世界范围内严重威胁人类健康的传染性疾病。研究[12]表明高脂饮食及高碳水化合物摄入可引起肥胖及代谢系统疾病，进而增加COVID-19感染风险及加重临床症状，提示饮食干预在预防疾病感染及改善预后中的潜在价值。危重COVID-19患者易发生细胞因子风暴综合征(CSS), 其临床特征主要为急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、多器官功能衰竭及弥散性血管内凝血。既往研究[13]发现生酮饮食可通过增加循环R-β-羟基丁酸(R-BHB)的含量改变能量代谢、氧化还原反应及调节适应性免疫反应，进而利于宿主清除SARS-CoV-2病毒及缓解CSS症状。此外，研究者[14]提出生酮饮食可以减少M1巨噬细胞有氧糖酵解中葡萄糖利用，进而减少多种促炎细胞因子(如干扰素γ、肿瘤坏死因子α及白细胞介素1β)分泌并最终预防CSS发生，而相关随机对照临床试验目前正在进行中。在一项纳入102例COVID-19患者的回顾性研究[15]中，生酮饮食干预组较标准饮食干预组有着更低的病死率(8.8%对比27.9%)及转入重症监护室治疗比率(2.9%对比19.1%), 并且未见生酮饮食干预相关不良反应。结构生物学研究[16]发现，生酮饮食产生的酮体可以与SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白残基进行作用，进而改变其构象并使其失活，最终抑制病毒在感染者体内扩散及体外传播。高龄是影响COVID-19进展及预后的重要风险因素，研究者[17]利用生酮饮食干预冠状病毒感染的老年小鼠后发现，干预组临床症状较对照组明显缓解; 进一步的机制研究表明体内酮体含量增多能够增加γδT细胞比率、抑制NLRP3炎症小体的激活及减少肺组织中致病性单核细胞的数量，因此生酮饮食有望改善老年COVID-19患者的临床症状及预后。然而，尽管既往研究表明生酮饮食可应用于COVID-19的辅助治疗，但是仍缺少大样本量、多中心的临床试验来明确具体疗效及不良反应; 同时，由于病毒株不断变异，生酮饮食拮抗不同变异株致病及传播的功效及具体机制也有待更多的基础实验来探究。
3. 生酮饮食与代谢性疾病
3.1 生酮饮食与肥胖
肥胖通常定义为体质量指数(BMI)大于28 kg/m2, 是目前世界范围内主要的公共健康问题之一。近年来临床研究[18]表明，生酮饮食能够帮助肥胖患者有效控制体质量。一项纳入70例重度肥胖患者的回顾性研究[19], 采用极低热量的生酮饮食干预后，患者的BMI、脂肪量及γ-谷氨酰转肽酶水平较干预前显著降低，进一步亚组分析表明男性肥胖患者较女性肥胖患者在体质量减轻及肝功能改善方面获益更多。在另一项纳入40例超重或肥胖男性患者的回顾性研究[20]中，极低热量的生酮饮食不仅可以减轻体质量，降低血糖及甘油三酯水平，而且有助于改善下丘脑-垂体-睾丸轴功能，降低下尿路症状发生风险，提示生酮饮食在肥胖男性患者的泌尿系统疾病治疗中具有较好的应用前景。在一项前瞻性随机对照研究[21]中, 39例肥胖患者分别接受2个月的生酮饮食(n=20)及标准低热量饮食(n=19)干预，结果表明生酮饮食在减少内脏脂肪组织面积及肝脏脂肪比例方面较标准低热量饮食更具优势，提示极低热量的生酮饮食可用于治疗肥胖合并非酒精性脂肪肝患者。此外，一项针对社区肥胖/超重女性患者的多中心研究[22]表明，生酮饮食在减轻体质量的同时也改善了心血管疾病相关代谢指标，而对肝肾及甲状腺功能相关指标无明显影响，提示极低热量的生酮饮食可降低女性肥胖患者罹患心血管疾病的风险。既往机制研究[23]表明，生酮饮食可以通过减少食欲及脂肪合成、增加脂肪分解及糖异生代谢消耗等途径减轻体质量。近年来随着测序技术的飞速发展，越来越多研究表明生酮饮食可通过影响肠道菌群治疗肥胖。作者所在团队前期通过16sRNA测序分析发现生酮干预组小鼠肠道中Roseburia细菌丰度显著增加，且既往研究[24]表明该细菌可拮抗高脂饮食诱导的体质量增加。在一项小样本(n=15)临床研究[25]中, 12周的改良生酮饮食方案可以显著降低肥胖人群的BMI，进一步肠道菌群分析表明上述饮食方案通过减少肠道中毛螺菌科ND3007、假单胞菌及Blautia等细菌丰度来改善肠道菌群总体结构。由此可见，生酮饮食治疗在肥胖人群中具有较好的应用前景，但肥胖治疗周期长且干扰因素多，因而在制订饮食方案时应充分考虑患者健康状况、生活方式及对饮食治疗的长期依从性，尽可能实现个体化生酮饮食干预的新理念。
3.2 生酮饮食与糖尿病
既往研究[26]表明1型糖尿病患者血酮升高会增加微血管、脑及肝肾疾病发生风险，因而生酮饮食目前大多应用于2型糖尿病患者的血糖控制。一项纳入648例2型糖尿病患者的Meta分析[27]表明，相较于其他糖尿病饮食，极低碳水化合物的生酮饮食不仅在3、6个月内能够更显著降低糖化血红蛋白水平、减轻体质量，而且在12个月内能增加高密度脂蛋白胆固醇水平、降低甘油三酯水平及减少降糖药物的使用。另一项类似的Meta分析[28]发现生酮饮食可使2型糖尿病患者的快速血糖平均下降1.29 mmol/L并改善脂类代谢功能。在肥胖相关2型糖尿病中，临床试验[29]表明极低热量的生酮饮食较标准低热量饮食能更有效地降低BMI及糖化血红蛋白水平，改善饮食行为及生活质量，最终使患者减少甚至停用降糖药物。研究[30]表明，极低碳水化合物的生酮饮食一方面可以改善机体氧化状态，进而降低糖化血红蛋白水平，另一方面其产生的酮体可通过减少肝糖排出而直接降低血糖水平。糖异生是血糖升高的主要原因之一，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是抑制糖异生的重要因素。研究者[31]在动物实验中发现生酮饮食虽然能够降低血糖水平，但是会抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平及上调促糖异生相关基因表达水平，因此生酮饮食控制血糖的具体分子机制仍需要更多的基础研究来明确。然而，尽管生酮饮食具有较好的降糖效果，最新研究[32]表明生酮饮食干预的2型糖尿病小鼠易发生肝纤维化，而高强度间歇训练则可通过抑制生长转化因子β/Smad信号缓解上述负面反应。此外，生酮饮食会诱发或加重钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2I)相关酮症酸中毒，因而在指导服用此类药物患者进行生酮饮食时应充分进行患者宣教并制订精细化的随访监测方案。由此可见，生酮饮食能够有效降低糖尿病患者血糖水平，进而减少降糖药物使用，然而其具体调控血糖的分子机制仍有待明确，同时如何科学化地全程管理患者以减少生酮饮食相关负面反应也是未来值得关注的问题[33]。
4. 生酮饮食与恶性肿瘤
在正常细胞中，生酮饮食通过脂肪酸氧化合成的酮体转化为乙酰辅酶A, 随后进入三羧酸循环产生三磷酸腺苷(ATP)供能以维持细胞生物学功能; 而肿瘤细胞通常依赖于有氧糖酵解产生ATP供能进而维持其生长，但不能有效利用酮体产生ATP供能，因而研究者推测生酮饮食可通过限制肿瘤细胞产能来发挥抑癌效应[34]。在胶质瘤中，生酮饮食可抑制肿瘤干性细胞的增殖及自我更新能力，机制研究[35]表明生酮饮食抑制肿瘤干性细胞的葡萄糖摄取及糖酵解，进而导致ATP减少并抑制干性标记物的表达水平。在肝细胞癌中，限制性生酮饮食可以通过降低血糖及调控胰岛素反馈抑制mTORC1信号，进而改变肿瘤代谢微环境并最终发挥抑癌效应[36]。促炎细胞因子在肿瘤进展中发挥重要作用，而限制性生酮饮食可通过改善机体胰岛素敏感性抑制促炎细胞因子的分泌[37]。在甲状腺未分化癌小鼠模型中，生酮饮食联合抗氧化的N-乙酰半胱氨酸通过抑制糖酵解应激及活性氧相关信号通路来减缓肿瘤的生长速度[38]。在结肠癌腹膜转移小鼠模型中，尽管生酮饮食不能有效缩小肿瘤体积，但能显著延长生存时间，减少腹水量，改善贫血及营养状态，初步机制研究[39]表明生酮饮食可能通过抑制血管内皮生长因子A表达水平来减轻腹水症状，因而生酮饮食有望成为伴有腹水的晚期肿瘤患者的最佳支持治疗方式。一项纳入17篇动物研究的Meta分析[40]表明，生酮饮食可显著减少荷瘤动物的肿瘤质量和(或)体积并延长生存时间，多元回归分析进一步发现，当脂肪与碳水化合物较蛋白成分比为4∶ 1时，荷瘤动物的生存获益最大。此外，动物实验[41]还表明生酮饮食可以通过激活过氧化物酶增殖物而激活受体γ信号通路及抑制促炎因子表达水平，预防紫杉醇诱导的周围神经病变，提示其在防治特定化疗药物的不良反应中具有潜在价值。然而，在基于宫颈癌细胞株HeLa构建的裸鼠移植瘤模型中，生酮饮食却能够促进肿瘤生长，机制研究[42]表明该细胞株可能通过自身酮体降解酶(如3-羟丁酸脱氢酶1/2)，并利用酮体提供能量，提示生酮饮食抑癌效应可能因肿瘤细胞的分子表型而存在差异。
由于生酮饮食在体内外基础研究中取得较好的结果，研究者开始通过临床试验明确其在肿瘤治疗中的实际效果。在一项纳入41例接受放疗的非转移性直肠癌患者临床研究[43]中，生酮饮食干预组较对照组有着更高的接近完全缓解率(50%对比14%), 提示生酮饮食可能增强直肠肿瘤对放疗的敏感性。在接受放疗的乳腺癌患者中，小样本研究[44](n=59)表明生酮饮食可以改善患者的情绪功能、社交功能、睡眠质量等生活质量相关要素，同时对肝肾功能无明显副作用。另一项类似的研究[45]表明生酮饮食不仅改善了Ⅱ~Ⅲ期肿瘤患者的生活质量，而且有助于促进这类患者的心理健康。在接受化疗的局部进展期乳腺癌患者中，生酮饮食有助于缩小肿瘤体积及降低肿瘤分期，并且研究者推测其可能通过升高IL-10、降低肿瘤坏死因子α及胰岛素水平发挥抗癌效应[46]。近年来，少数研究[47]还发现生酮饮食还能增强免疫检查点抑制剂[如抗程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体]的抗肿瘤效果。研究者发现生酮饮食可以通过改变细胞能量状态、下调PD-L1表达、上调I型干扰素及抗原提呈基因表达增强抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)治疗的抑癌效应。另一项研究[48]发现生酮饮食产生的3-羟基丁酸改变小鼠肠道菌群，进而增加趋化因子受体3(+)CD8(+)T细胞数量并抑制PD-L1表达，最终协同PD-1抑制剂抑制肿瘤生长。由此可见，限制性生酮饮食不仅能够抑制肿瘤生长及改善肿瘤患者生活质量，而且可以增强其他抗癌治疗手段的临床效果并减轻其毒副反应。后续研究中，一方面生酮饮食在不同肿瘤治疗中的应用价值仍需要更多的大样本、多中心临床试验来明确，另一方面生酮饮食是否能够用于伴有癌前病变高风险人群的肿瘤预防也是值得探索的方向。
5. 生酮饮食与其他疾病
研究[49]显示生酮饮食不仅有效改善了多项疾病相关生化指标如黄体生成素、卵泡刺激素及性激素结合球蛋白等的水平，而且减少了雄激素分泌，提示生酮饮食在治疗PCOS中具有潜在应用价值。在创伤性脑损伤小鼠模型中，生酮饮食相较于标准饮食可以显著提高小鼠认知能力，其机制可能为生酮饮食能够减少创伤性脑损伤诱导的星形胶质细胞反应及皮质中神经元变性[50]。在Ⅰ期临床试验中，短期的生酮饮食在治疗成人创伤性脑损伤中未见不良反应，提示其具有较好的安全性[51]。此外，有关机制研究[52]推测生酮饮食可以通过胰岛素及胰岛素样生长因子1水平影响基底角质细胞增殖及滤泡上皮脱落，进而抑制痤疮的发生发展，提示其可作为治疗痤疮的有效手段。在大样本随机对照研究[53]中，长期生酮饮食虽然能增强阿尔兹海默病患者的认知能力及改善脑代谢相关生物标记物，但是可能导致营养不良、体质量减轻及胃肠道反应等治疗相关不良事件。相较于健康人群，自闭症患者前额皮质中具有较低的组蛋白乙酰化水平，最新研究[54]通过构建自闭症小鼠模型发现生酮饮食干预可以促进前额皮质神经元中组蛋白乙酰化水平，进而改善小鼠社交缺陷症状。一项临床荟萃分析[55]表明，生酮饮食可以显著改善自闭症患儿的核心症状，但是由于仅纳入2项临床随机对照试验，因而其在自闭症患儿中的实际疗效仍有待于更多临床研究来确证。
6. 生酮饮食的负面影响
尽管生酮饮食在诸多疾病治疗中存在正面作用，但是也有文献报道其负面影响。首先，生酮饮食不仅能够减少肠道菌群的多样性，而且可导致部分益生菌(如乳杆菌属)丰度减少，进而可能影响肠道微生态及宿主健康[24]; 其次，生酮饮食脂肪含量高，其长期应用是否会增加罹患结直肠癌风险尚不明确[56], 同时部分临床研究提示生酮饮食虽然能够在短期内治疗肥胖，但其长期减轻体质量的效果尚存争议[26], 体内外试验[57]还发现生酮饮食可抑制调节性T细胞功能及促进心肌纤维化，提示长期生酮饮食可能增加心血管疾病发生风险; 再次，短期生酮饮食会出现乏力、头痛、恶心、低血糖、肝功能异常等症状，长期则会出现骨密度减少、肾结石、视神经病变等症状[26]; 最后，生酮饮食结构中缺少足量的水果和蔬菜，导致机体茶多酚及抗氧化剂摄入不足，同时也会引起便秘等胃肠道症状[30]。因此，对于健康人群，长期生酮饮食可能存在风险大于获益; 对于患者，临床医师既要根据个体情况全面评估生酮饮食可行性及风险获益比，也要制订个体化生酮饮食方案、精细化随访及副反应处理方案。
7. 问题与展望
综上所述，近年来生酮饮食在疾病治疗中的应用备受关注，但是仍有许多问题有待解决。首先，除难治性癫痫外，生酮饮食在肥胖、糖尿病及心血管疾病中的临床应用价值仍未明确，需要更多的临床试验来探究; 其次，由于长期生酮饮食可能会增加某些肿瘤(如结直肠癌)、心血管疾病及代谢异常等发生风险，针对生酮饮食人群进行严密随访检查就显得尤为重要; 再次，在正常生理及疾病条件下，生酮饮食对宿主免疫系统及肠道菌群的影响有待于更多的基础研究来明确; 最后，如何优化传统生酮饮食方案以减少相关副反应对于保证饮食治疗延续性显得尤为关键。相信随着生酮饮食策略的不断优化，其有望成为改善特定患者人群临床转归及生活质量的重要辅助治疗手段。
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