生酮饮食(KD)是一种由高脂肪、极低碳水化合物(每日碳水化合物摄入少于50 g)、适量蛋白质及其他营养素搭配的医学饮食模式，是低碳水饮食的一种。目前，KD已发展出多种模式，经典KD(CKD)中脂肪提供80%~90%能量，目前最为常用; 改良阿特斯金饮食限制每日碳水化合物量10~15 g; 中链甘油三酯饮食(MCTKD)主要包含辛酸、葵酸等中链甘油三酯; 低血糖生成指数饮食(LGIT)要求摄入血糖生成指数 < 50的食物^[1]。KD模仿机体的一种“饥饿模式”，碳水化合物受限后，机体消耗糖原及脂肪供能，脂肪酸β氧化生成的乙酰辅酶A缩合裂解转化为乙酰乙酸，乙酰乙酸既可还原为β羟丁酸，又可脱羧生成丙酮，三者统称为酮体，被用作机体的替代燃料^[2]。

KD最初作为治疗癫痫的方法而应用于临床，随着研究的深入，其应用逐渐扩展到更多疾病领域，例如2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征(PCOS)等代谢相关疾病，阿尔茨海默综合征、肿瘤等。KD特殊的营养结构使脂肪摄入增加，碳水化合物减少，微量营养素、膳食纤维等成分被限制，可能导致营养摄入不均衡，从而引起多种不良反应，其长期的治疗效果及不良反应也并不明确。本研究就KD对多种疾病的利弊进行综述。

1.   肥胖与2型糖尿病

近年来肥胖发病率逐渐升高，已成为全球公共卫生疾病之一。目前，体质量管理方法包括生活方式干预、药物治疗、减重手术等，但其长期效果不佳且不能适用于所有患者。KD因其特殊的营养结构被用于肥胖治疗, BARREA L等^[3]研究表明，肥胖患者接受6个月KD治疗后平均体质量可降低7 kg, 且并无肝肾功能损伤等不良反应。欧洲肥胖研究协会分析15项临床研究后发现，短期、中期、长期KD干预均可实现良好的体质量管理，体质量指数(BMI)及腹部脂肪显著降低，优于地中海饮食、低脂饮食等其他饮食模式^[4]。

KD减重的机制是消耗机体糖原，促进脂肪β氧化产生酮体，酮体既可作为机体能量的主要来源，又具有利尿及抑制食欲的作用，同时KD饮食中的高脂肪造成的饱腹感可降低食欲, KD导致的机体糖异生作用增强和蛋白质的热效应引起更多的能量消耗，对减重有利^[5]。此外, KD或可通过增加肠道菌群α多样性来改善菌群紊乱并加强减重效果^[6]。

除减重外, KD还被应用于2型糖尿病(T2DM)患者的治疗。T2DM患者接受KD干预1年后，糖化血红蛋白(HbA1C)水平从7.6%降至6.3%, 94%胰岛素使用者停用胰岛素治疗^[7]。与低脂饮食相比，超重或肥胖T2DM患者接受3~12个月KD后，HbA1C降低幅度更明显^[8]。KD对T2DM患者的有益影响主要归因于体质量减轻，但在减重效果类似的情况下，KD仍较低脂饮食表现出更良好的血糖控制效应。碳水化合物摄入直接导致血糖升高, KD限制了碳水化合物摄入并造成生理性酮症，减少血糖波动及胰岛素分泌，同时增加组织胰岛素受体表达，改善高胰岛素血症及胰岛素抵抗。另外，酮体可激活AMPK和Nrf2、SIRT1、SIRT3信号传导以减少细胞氧化应激反应，促进细胞修复，改善线粒体生物合成，减少炎症因子释放^[2]。

上述证据表明短期KD干预有显著效果，但维持KD对血糖控制的长期获益并不明显。与高碳水饮食相比，低碳水饮食在干预第1年内降低HbA1C水平更显著，但1年后2种饮食模式降低T2DM患者HbA1C水平相似^[9]。这可能是患者依从性降低造成碳水化合物摄入改变以及肠道菌群在低碳水饮食下发生改变的结果^[9]。糖尿病小鼠接受KD干预14周后, KD抑制AMPK磷酸化，增加肝脏FoxO1和PGC1α表达，促进肝脏糖异生，并提高血清及肝脏中甘油三酯(TG)水平^[10]。

目前, KD因其良好的减重、控糖、改善胰岛素敏感性等益处被推荐为T2DM的治疗饮食方案之一，短期研究并未发现对于T2DM患者的严重不良反应。2021年《缓解2型糖尿病中国专家共识》^[11]也推荐KD作为短期阶段性减重及缓解T2DM的特殊饮食之一，但仍需更多大规模的临床试验评估其长期影响。

2.   高脂血症

目前关于KD的争议在于其能否引起血脂代谢异常，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，导致动脉粥样硬化形成及心血管疾病风险增加。NILSSON J等^[12]研究发现，等能量饮食干预下, KD增加小鼠心脏TG含量，降低心脏最大携氧能力并损害心脏功能，这有可能与脂质摄入增加导致AFP/NPR-A表达紊乱，引起代谢功能障碍有关。262例T2DM患者接受低碳水饮食1年后LDL-C较基线增加10%^[7]。

有研究^[13]提出，饮食促进饱和脂肪摄入增加，提高LDL-C水平，增加心血管风险的假说并无强有力的证据; 酮体激活Nrf2刺激细胞内源性抗氧化机制，β羟丁酸也可减少活性氧产生并改善线粒体呼吸，防止LDL氧化，减少其导致的动脉粥样硬化。有研究^[14]发现KD可降低血清总胆固醇(TC)及TG水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，且限制了碳水化合物导致的血糖及胰岛素水平下降，可减少HMG-CoA还原酶激活，抑制内源性胆固醇生成。目前KD对血脂代谢的影响仍有争议，在患有心血管系统疾病患者中使用KD仍需慎重考虑。

3.   代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)

MAFLD是脂肪肝合并超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍之一的肝脏疾病。BMI>30 kg/m²的肥胖患者MAFLD患病率高达65%。目前，MAFLD治疗包括减重、改善生活方式、药物护肝、肝移植等，其中减重是预防及治疗MAFLD及其并发症的重要措施。

KD已被证明有明显的减重降脂效果，许多研究尝试将其用于MAFLD的治疗，发现同样能降低MAFLD患者的肝脏TG水平，甚至改善肝脏胰岛素抵抗。LUUKKONEN P K等^[15]招募10例超重/肥胖患者接受KD干预6 d, 发现患者肝内TG水平下降31%, 肝脏胰岛素抵抗显著降低。目前，KD预防及缓解MAFLD的机制部分归结于其低碳水化合物比例反应性降低血清内胰岛素水平，脂肪氧化增加，生成减少; 同时, KD激活抗炎因子GPR109A, 抑制促炎及诱导细胞凋亡信号NLRP3, 减轻炎症反应^[16]。有研究^[17]证明KD可提高FGF21水平，改善肝脂肪变性及胰岛素敏感性。MUHAMMED M S等^[18]报道，在生酮环境下，高脂饮食喂养小鼠的胰岛素抵抗未明显改善，且肝脏中的炎症、脂质累积和纤维化基因表达更高。分析其原因可能是持续生酮加速肝脏线粒体氧化应激及炎症反应，造成线粒体功能障碍，加重MAFLD肝脏损伤。

4.   PCOS

PCOS是一种生殖内分泌疾病，是育龄期妇女无排卵性不孕的主要原因，其主要治疗包括饮食运动干预、胰岛素增敏剂、雌激素及孕激素使用以及辅助生殖技术等，但长期以来效果不佳，目前暂无十分有效的干预措施。

KD以其减轻体质量、降低雄激素水平、改善胰岛素抵抗等优势被用于治疗PCOS。CINCIONE R I等^[19]报道, 17例肥胖PCOS患者接受45 d的KD干预后，出现体质量、游离睾酮、黄体生成素与促卵泡激素比值(LH/FSH)、空腹胰岛素水平降低，糖脂代谢紊乱改善, 5例女性恢复正常月经周期并改善不孕状态。有研究^[20]证明KD可改善PCOS患者的抑郁症状、心理健康状态及相关生活质量。

PCOS与胰岛素抵抗、高雄激素水平、慢性炎症等密切相关。KD促进胰岛素受体mRNA表达，组织胰岛素受体数量增加，胰岛素敏感性提高，限制碳水化合物伴随的血糖水平下降反馈性抑制胰岛素分泌，改善高胰岛素血症^[21]。胰岛素水平的降低减少了对卵巢、肾上腺生成雄激素的刺激作用。有研究^[22]表明，除降糖、减重、抑制炎症反应外，β羟丁酸本身即可抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、白细胞介素-18(IL-18)等炎症因子产生，减轻慢性炎症。近年来研究热点^[6]认为肠道菌群紊乱是PCOS发生发展的重要原因，菌群失衡导致的肠壁通透性增加可能导致脂多糖释放入血，进一步加重慢性炎症与胰岛素抵抗，改良阿特斯金饮食可改变肥胖患者的肠道菌群组成，并有良好的减重效果，但仍缺乏在PCOS方面的进一步尝试。

5.   神经系统疾病

KD目前主要用于儿童顽固性癫痫的治疗。由于KD的神经保护作用, KD还被应用于其他神经系统疾病的治疗，包括神经退行性疾病、脊髓侧索硬化症、脑肿瘤、自闭症等。其机制包括: ①刺激线粒体生物发生，促进ATP生成，提高细胞代谢效率; ②酮症引起脑内神经递质谷氨酸、GABA合成增加，稳定突触活动; ③增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR), 降低核因子-Kb(NF-kB)、白介素和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达，发挥抗炎作用; ④减少线粒体产生的活性氧，调节神经元功能障碍和后遗症; ⑤升高的丙酮及血糖降低可激活K2P通道，促使神经元超极化并限制神经元兴奋性^[23]。

尽管部分实验证明了KD对于神经系统疾病的有益作用，但不适用于所有患者，特别是对于老年阿尔茨海默症患者来说, KD限制饮食摄入，并能引起呕吐、恶心等胃肠道不良反应，有进一步减少营养供应的可能^[24]。因此，仍需要更多长期临床实验评估KD对神经系统疾病的影响，并观察在停止饮食干预后能否继续保持相应的改善效果。

6.   肿瘤

近年来, KD成为抗癌的一种新型辅助或替代疗法，包括胃肠道肿瘤、乳腺癌、生殖系统肿瘤等。动物实验^[25]证明KD可减缓肿瘤生长及远处转移，增强肿瘤细胞对放化疗敏感性，延长动物模型存活时间。部分临床实验^[26]也有类似的积极结果，80例晚期或部分转移乳腺癌患者在接受12周KD治疗后，乳腺癌分期、分级明显降低。

KD抗癌理念是基于Warburg效应，肿瘤细胞依赖糖酵解产能, KD降低循环中葡萄糖水平并产生酮症，阻断癌细胞能量供应。除此以外, KD抗癌机制还包括胰岛素水平降低抑制PI3K-Akt-mTOR级联反应激活，酮体增多引起的组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用，诱导癌细胞死亡并抑制其增殖^[25]。有研究者^[26]认为β羟丁酸增高可抑制小鼠全身炎症反应，改变肿瘤生长环境，限制肿瘤继续生长及转移。尽管KD治疗肿瘤的动物实验较多，但仍缺少临床实验数据，未来仍需更多临床研究阐明KD对癌症患者的有益作用。

7.   KD的不良反应

7.1   常见的不良反应

KD的饮食结构改变会导致一些常见的不良反应。胃肠道反应如便秘、呕吐等^[27], 可通过建立耐受或服用促胃肠蠕动药物缓解。由于葡糖糖供能减少，部分患者在起始生酮阶段出现心慌、饥饿感等类似低血糖症状，大部分可自行缓解，严重者可通过逐步减少碳水化合物比例而过渡到KD。酮体和尿酸竞争从肾脏排泄，肉类饮食则进一步加剧血尿酸水平升高，可大量饮水促进尿酸外排或服用降尿酸药物。

7.2   肾结石

一项纳入36项临床研究的荟萃分析^[28]显示, KD平均干预3.7年后，患者肾结石发病率为5.9%。形成肾结石机制可能与KD引起酸中毒，导致柠檬酸盐重吸收增多，低柠檬酸环境促进游离钙形成结石沉积有关。

7.3   蛋白丢失性肠病(PLE)

近期中国报道了1例具有STXBP1基因变异合并多种癫痫发作的女婴在接受KD治疗时出现PLE的情况，表现为全身水肿及低蛋白血症，合并十二指肠黏膜水肿，淋巴细胞及浆细胞浸润肠壁固有层^[29]。PLE可能由KD中高脂肪比例引起肠道淋巴管扩张，白蛋白渗漏进胃肠道造成蛋白丢失引起。

7.4   骨质疏松

有研究^[30]证明短期MCTKD可降低小鼠骨小梁密度及骨矿物质含量，可能与饮食中富含辛酸相关。DING J Y等^[31]则认为KD可能通过骨代谢异常造成大鼠骨质破坏。目前仍无法明确KD引起骨质疏松的机制，对于易发生骨质消耗的患者，需谨慎使用KD治疗。

8.   小结

KD作为一种较成熟的饮食模式，已被用于多种疾病的治疗。然而，作为一种非常规饮食模式, KD仍存在一些短期及长期不良反应，可通过调整KD的实施进程和周期，并给予相关对症处理来改善。临床应用KD期间，需评估患者状况并密切随访，最大程度地避免或减少相关不良反应。同时，未来仍需更多长期临床实验及研究评估KD的安全性及对各类疾病的长期影响。