Efficacy observation on sequential therapy with teriparatide and bisphosphonates for senile patients with osteoporosis
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摘要:目的 探讨特立帕肽和双膦酸盐序贯治疗高龄骨质疏松症患者的临床疗效及安全性。方法 将72例高龄骨质疏松症患者随机分为对照组(唑来膦酸治疗)和研究组(特立帕肽与唑来膦酸序贯治疗)，每组36例。比较2组患者治疗前后疼痛视觉模拟表评分法(VAS)评分、不同部位(腰椎、股骨颈及髋部)骨密度值、骨代谢指标[血钙、血磷、骨钙素(BGP)及碱性磷酸酶(ALP)] 水平、不良反应及骨折发生率。结果 治疗后, 2组VAS评分均低于治疗前，且研究组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组腰椎、股骨颈及髋部骨密度值均高于治疗前，且研究组不同部位骨密度值均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，对照组患者血钙、血磷水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05), 研究组血钙、血磷、BGP及ALP水平均高于治疗前，且研究组血磷、BGP水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组不良反应发生率、骨折发生率比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。结论 特立帕肽和双膦酸盐序贯治疗高龄骨质疏松症患者安全、有效，可缓解疼痛，提高骨密度值，改善骨代谢水平。Abstract:Objective To investigate the clinical efficacy and safety of sequential therapy with teriparatide and bisphosphonates for senile patients with osteoporosis.Methods Totally 72 senile patients with osteoporosis were randomly divided into control group (zoledronic acid) and study group (sequential therapy with teriparatide and zoledronic acid), with 36 cases in each group. Before and after treatment, the score of Visual Analogue Scale (VAS), the bone mineral density values of different parts (lumbar spine, femoral neck and hip), the levels of bone metabolism indexes [blood calcium, blood phosphorus, bone Gla-protein (BGP) and alkaline phosphatase (ALP)], adverse reactions and incidence rate of fracture were compared between the two groups.Results After treatment, the VAS scores in both groups were significantly lower than that before treatment (P < 0.05), and the VAS score of the study group was significantly lower than that of the control group (P < 0.05). After treatment, the bone mineral density values of lumbar spine, femoral neck and hip in both groups were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), and the bone mineral density values of different parts in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the levels of blood calcium and blood phosphorus in the control group were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), the levels of blood calcium, blood phosphorus, BGP and ALP in the study group were significantly higher than those before treatment (P < 0.05), and the levels of blood phosphorus and BGP in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). There were no significant differences in the incidence rates of adverse reactions and fracture between the two groups (P > 0.05).Conclusion Sequential therapy with teriparatide and bisphosphonate is effective and safe in treatment of senile patients with osteoporosis, which can relieve pain, increase bone mineral density and improve bone metabolism.
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Keywords:
- teriparatide /
- bisphosphonates /
- osteoporosis /
- bone mineral density /
- bone Gla-protein /
- alkaline phosphatase
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乙状结肠癌恶性程度高，多发于60岁以上人群，且患者早期症状无特异性，确诊时大多已为晚期[1]。肠梗阻为乙状结肠癌的常见严重并发症，可引起肠管扩张、水肿及排便异常，若未及时进行有效治疗，可造成肠穿孔及肠破裂，影响患者的生命安全[2]。分期手术治疗是老年梗阻性乙状结肠癌患者的常用治疗方案，其预防性造口可有效分流粪便，降低术后细菌感染发生率及吻合口的压力[3-4]。回肠袢式造口术及改良保护性肠造口术对乙状结肠癌的疗效均已被临床研究证实，但临床对于何种肠道造口方式的治疗疗效更优仍存有争议。本研究探讨了改良保护性肠造口术对老年梗阻性乙状结肠癌患者手术疗效和炎性因子、胃泌素(GAS)、肝细胞生长因子(HGF)水平的影响，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年2月—2019年2月在辽阳市中心医院接受手术治疗的96例梗阻性乙状结肠癌患者作为研究对象。纳入标准: ①经病理诊断确诊首发乙状结肠癌者; ②年龄≥60岁者; ③肠腔梗阻，无法通过内镜者; ④美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ~Ⅲ级者; ④临床资料完整者。排除标准: ①重要脏器功能不全者; ②感染性疾病患者; ③合并其他恶性肿瘤者; ④免疫系统疾病患者; ⑤有认知障碍者; ⑥无法配合随访者。采用随机盲法将96例患者分为观察组50例和对照组46例，观察组采用改良保护性肠造口术治疗，对照组采用回肠袢式造口术治疗。2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、ASA分级、TNM分期、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且研究对象均知情同意。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)指标 观察组(n=50) 对照组(n=46) t/χ2 P 性别 男 17(34.00) 14(30.43) 0.139 0.709 女 33(66.00) 32(69.57) 年龄/岁 67.32±4.24 67.08±4.35 0.274 0.785 BMI/(kg/m2) 23.12±2.06 23.42±2.25 0.682 0.497 ASA分级 Ⅰ~Ⅱ级 22(44.00) 15(32.61) 1.312 0.252 Ⅲ级 28(56.00) 31(67.39) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 32(64.00) 29(63.04) 0.009 0.923 Ⅲ~Ⅳ期 18(36.00) 17(36.96) 合并症 心脑血管疾病 9(18.00) 8(17.39) -0.175 0.861 高血压 21(42.00) 22(47.83) 糖尿病 18(36.00) 16(34.78) 呼吸系统疾病 10(20.00) 9(19.57) WBC/(×109/L) 10.23±3.15 10.68±3.24 0.690 0.492 Hb/g 90.25±8.17 91.08±8.26 0.495 0.622 ALB/(g/L) 30.45±3.12 31.18±3.01 1.165 0.247 BMI: 体质量指数; ASA: 美国麻醉医师协会; WBC: 白细胞计数; Hb: 血红蛋白; ALB: 白蛋白。 1.2 方法
1.2.1 改良保护性肠造口术
观察组患者术前均进行胃肠减压、营养支持、电解质纠正、血糖控制等常规治疗。患者术中全身麻醉, Ⅰ期行乙状结肠肿瘤切除术，对近端结肠进行充分游离，使用管状吻合器将远端、近端结肠断端6~8 cm处行端-侧吻合，并在近端结肠断端相应位置进行打孔造口。在吻合口近端置入肛管，吻合口旁留置引流管。Ⅰ期手术3个月后，患者继续接受Ⅱ期肠造口闭合术。①在回肠造口周围，做梭形切口使之紧贴黏膜，将皮肤及皮下组织切开后，分离回肠; ②缝合内翻切口，关闭造口; ③分离肠管与腹壁，并将肠段置回腹腔; ④逐层缝合腹膜，对创口进行冲洗，放置引流管引流。
1.2.2 回肠袢式造口术
对照组患者术前接受常规治疗，术中全身麻醉, Ⅰ期行肿瘤切除术后对全部结肠进行灌洗，吻合降结肠与直结肠端，并在距回盲部20 cm左右位置进行回肠袢式造口术。患者Ⅱ期手术的手术方法及时间同观察组。
1.3 观察指标
① 手术相关指标和并发症: Ⅰ期、Ⅱ期手术后，统计并比较2组患者手术时间、禁食时间、排气时间、住院时间和并发症发生情况。②炎性因子和GAS、HGF水平: 术前1 d和Ⅱ期手术后12、24 h, 采集2组患者空腹静脉血3 mL进行离心处理(3 000转/min, 半径10 cm, 10 min), 上清液于-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。采用放射免疫法检测2组患者术前和术后3、7 d的血清GAS、HGF水平。③生活质量: 采用健康状况调查简表(SF-36)评估患者Ⅱ期手术后的生活质量，共8个维度36个条目，每个维度0~100分，评分越高提示生活质量越好。该量表信度、效度分别为0.83、0.86，均较高。④远期预后: 通过电话、门诊、家庭访视等方式对患者随访24个月，随访时间截至2021年2月。统计2组患者的术后复发情况和死亡情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验或广义估计方程分析，计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验或重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 手术相关指标及术后并发症比较
观察组患者Ⅰ期手术的手术时间、术后禁食时间、住院时间、排气时间均短于对照组，术后并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。观察组患者Ⅱ期手术的术后禁食时间、住院时间、排气时间均短于对照组，术后并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 2 2组患者Ⅰ期手术相关指标及术后并发症比较(x±s)[n(%)]组别 n 手术相关指标 术后并发症 手术时间/d 禁食时间/d 住院时间/d 排气时间/d 肠造口水肿 肠造口坏死 肠造口脱垂 肠造口回缩 合计 对照组 46 2.55±0.46 4.75±0.81 8.95±2.01 4.82±1.52 2(4.35) 1(2.17) 1(2.17) 2(4.35) 6(13.04) 观察组 50 1.40±0.31* 2.92±0.23* 7.95±1.60* 3.12±0.60* 1(2.00) 0 1(2.00) 1(2.00) 3(6.00)* 与对照组比较, * P < 0.05。 表 3 2组患者Ⅱ期手术相关指标及术后并发症比较(x±s)[n(%)]组别 n 手术相关指标 术后并发症 手术时间/d 禁食时间/d 住院时间/d 排气时间/d 切口感染 切口疝 吻合口瘘 肺感染 合计 对照组 46 2.72±0.51 4.85±0.70 8.94±1.31 4.11±0.42 4(8.70) 2(4.35) 3(6.52) 1(2.17) 10(21.74) 观察组 50 2.64±0.45 2.80±0.63* 6.32±0.84* 2.05±0.53* 1(2.00) 0 2(4.00) 0 3(6.00)* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 炎症因子水平比较
术后12、24 h, 2组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于术前1 d, 差异有统计学意义(P < 0.05); 术后24 h, 2组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于术后12 h, 差异有统计学意义(P < 0.05); 术后12、24 h, 观察组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组患者不同时点炎症因子水平比较(x±s)组别 时点 IL-1/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 对照组(n=46) 术前1 d 87.47±10.67 93.72±9.40 88.24±8.31 术后12 h 106.33±11.26* 179.36±10.14* 114.29±9.01* 术后24 h 124.25±12.48*# 205.53±10.87*# 128.69±9.26*# 观察组(n=50) 术前1 d 86.87±10.54 92.59±9.72 85.63±8.25 术后12 h 95.14±10.83*△ 146.26±9.54*△ 92.48±8.69*△ 术后24 h 103.91±11.28*#△ 178.82±9.23*#△ 100.94±8.89*#△ IL-1: 白细胞介素-1; IL-6: 白细胞介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α。与术前1 d比较, * P < 0.05;
与术后12 h比较, #P < 0.05; 与对照组比较, △P < 0.05。2.3 血清GAS、HGF水平比较
术后3、7 d, 2组血清GAS、HGF水平均低于术前，差异有统计学意义(P < 0.05); 术后7 d, 2组血清GAS、HGF水平均低于术后3 d, 差异有统计学意义(P < 0.05); 术后3、7 d, 观察组血清GAS、HGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组患者不同时点血清GAS、HGF水平比较(x±s)pg/mL 组别 时点 GAS HGF 对照组(n=46) 术前 89.70±10.17 1 750.75±119.34 术后3 d 78.65±9.42* 1 421.56±108.29* 术后7 d 69.49±7.38*# 1 012.36±99.38*# 观察组(n=50) 术前 90.19±10.21 1 739.60±124.53 术后3 d 70.68±8.27*△ 1 178.62±98.45*△ 术后7 d 58.42±6.56*#△ 852.80±93.23*#△ GAS: 胃泌素; HGF: 肝细胞生长因子。与术前比较, * P < 0.05; 与术后3 d比较, #P < 0.05; 与对照组比较, △P < 0.05。 2.4 手术前后生活质量比较
术前, 2组SF-36各维度评分均较低，差异无统计学意义(P>0.05); 术后, 2组SF-36各维度评分均高于术前，且观察组SF-36各维度评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 6。
表 6 2组患者手术前后生活质量比较(x±s)分 指标 对照组(n=46) 观察组(n=50) 术前 术后 术前 术后 精神健康 51.69±5.20 66.40±7.18* 50.22±5.25 72.84±7.39*# 生理机能 58.07±6.84 69.57±7.65* 58.59±6.46 75.42±8.82*# 社会功能 60.46±7.29 68.38±8.04* 60.19±7.56 75.61±9.57*# 躯体疼痛 56.25±6.98 61.21±7.20* 56.66±6.41 68.44±7.92*# 情感职能 65.49±6.56 71.66±7.08* 65.45±6.89 77.65±7.57*# 精力 53.46±5.89 61.24±6.18* 54.21±5.99 68.22±5.25*# 生理职能 58.97±6.66 64.51±7.14* 59.42±6.87 68.50±7.48*# 一般健康状况 61.99±6.43 71.53±6.25* 62.56±6.57 79.47±7.18*# 与术前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 预后情况比较
观察组患者术后12、18个月的累积复发率、累积病死率均低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05); 观察组患者术后24个月的累积复发率、累积病死率均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 7。
表 7 2组患者远期预后情况比较[n(%)]组别 n 累积复发 累积死亡 术后12个月 术后18个月 术后24个月 术后12个月 术后18个月 术后24个月 对照组 46 3(6.52) 6(13.04) 8(17.39) 1(2.17) 3(6.52) 6(13.04) 观察组 50 1(2.00) 2(4.00) 2(4.00)* 0 1(2.00) 1(2.00)* 与对照组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
乙状结肠癌为结肠癌的一种，患者早期症状主要为腹胀、消化不良及腹痛等，后期可进展为排便异常、粘液便等[5]。肠梗阻是乙状结肠癌患者的常见严重并发症，且多存在慢性闭袢结构，可在短时间内引发肠腔水肿扩张，严重时伴有肠穿孔及肠破裂，威胁患者的生命安全。手术治疗是梗阻性乙状结肠癌的有效治疗方式，但手术过程中需在切除肿瘤的同时解决梗阻症状，故而手术难度相对较大。相关研究[6-7]显示，肠腔内粪便积留量大且富含细菌，手术可引发吻合口感染且发生率高(10%~30%), 严重影响患者预后。老年患者各项身体机能下降，免疫功能及营养状况变差，可影响术后切口及吻合口的愈合速度，进而影响手术治疗效果[8]。因此，临床对于老年梗阻性乙状结肠癌患者多选用分期手术治疗方式。
回肠袢式造口术和改良保护性肠造口术均采用Ⅰ期肿瘤根治术联合预防性造口及Ⅱ期肠造口闭合术方案治疗，可有效流转粪便，降低肠内容物过多造成的吻合口压迫及细菌感染等风险。但相关研究[9-10]指出，回肠袢式造口术Ⅱ期手术时患者腹腔粘连范围广，手术难度较大，易误伤肠管，引起机体炎症及切口感染等一系列并发症，造成患者预后不良。改良保护性肠造口术中, Ⅰ期手术只需将远端、近端肠管端-侧吻合后拉出腹壁，Ⅱ期手术可忽略粘连情况，只需将肠造口处分离至腹壁，再进行闭合，因此手术操作简单且安全性高[11-12]。本研究中，观察组Ⅰ期、Ⅱ期手术的术后禁食时间、住院时间和排气时间均短于对照组，并发症总发生率均低于对照组，且术后SF-36各维度评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。由此提示，采用改良保护性肠造口术治疗老年梗阻性乙状结肠癌，可有效降低患者并发症发生率，加快术后康复，并提高患者生活质量。分析可能原因，改良保护性肠造口术行肿瘤切除后，在吻合口近端造口转流肠内粪便，有效降低了吻合口张力，减少了术后吻合口感染、吻合口瘘等的发生，加快了患者术后康复进程，有利于患者生活质量的提高。
相关研究[13]显示，炎性因子的表达情况是影响患者预后的关键因素，炎性因子高表达可增高术后机体感染及并发症的发生率，并升高患者术后复发率，影响患者预后。IL-1、IL-6、TNF-α均为机体炎性标志物，在机体损伤、感染时较为常见，可提高细胞分化，参与机体炎性反应及术后复发过程。本研究中，观察组术后血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。原因可能为回肠袢式造口术腹腔粘连范围广，手术机械操作频繁，易造成促炎因子表达升高，引发机体炎症反应。研究[14-15]显示，老年梗阻性乙状结肠癌患者就诊时大多已为晚期，部分患者肿瘤出现转移及分化，因此预后较差。
GAS为胃肠激素，不仅可促进胃酸分泌，还可作为生长因子促进肿瘤的增殖与分化[16]。HGF可促进肝细胞再生，并可对血管内皮细胞及淋巴管增生产生刺激作用，进而参与肿瘤的浸润、生长及转移过程[17]。本研究中，观察者患者血清GAS、HGF水平均低于对照组，且术后24个月的累积复发率、累积病死率均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。由此表明，改良保护性肠造口术可有效改善患者预后。
综上所述，改良保护性肠造口术对老年梗阻性乙状结肠癌患者疗效显著，可有效降低炎性因子水平，促进患者术后恢复，改善患者生活质量及预后。
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表 1 2组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
组别 男 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/年 合并高血压 合并高脂血症 有骨折史 研究组(n=36) 17(47.22) 88.17±5.26 21.55±3.27 3.65±1.06 9(25.00) 6(16.67) 3(8.33) 对照组(n=36) 15(41.67) 88.05±5.21 22.36±3.35 3.31±1.03 7(19.44) 8(22.22) 4(11.11) 
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表 2 2组治疗前后VAS评分比较(x±s)
分 组别 时点 VAS评分 研究组(n=36) 治疗前 6.12±1.17 治疗后 1.54±0.28*# 对照组(n=36) 治疗前 6.08±1.12 治疗后 2.35±0.37* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后不同部位骨密度值比较(x±s)
g/cm2 组别 时点 腰椎 股骨颈 髋部 研究组(n=36) 治疗前 0.70±0.17 0.61±0.11 0.67±0.14 治疗后 0.86±0.19*# 0.79±0.17*# 0.81±0.18*# 对照组(n=36) 治疗前 0.69±0.15 0.63±0.12 0.65±0.16 治疗后 0.76±0.16* 0.71±0.18* 0.70±0.15* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后骨代谢指标水平比较(x±s)
组别 时点 血钙/(mmol/L) 血磷/(mmol/L) BGP/(U/L) ALP/(μg/L) 研究组(n=36) 治疗前 2.11±0.23 1.40±0.19 6.20±2.17 7.42±3.09 治疗后 2.54±0.39* 1.78±0.31*# 7.85±3.62*# 9.57±3.72* 对照组(n=36) 治疗前 2.06±0.22 1.38±0.18 6.13±2.14 7.51±3.12 治疗后 2.46±0.36* 1.64±0.29* 6.81±3.27 8.59±3.46 BGP: 骨钙素; ALP: 碱性磷酸酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 恶心 腿部痉挛 关节痛 发热 头痛 呕吐 腹泻 合计 研究组(n=36) 2(5.56) 1(2.78) 1(2.78) 1(2.78) 2(5.56) 0 0 7(19.44) 对照组(n=36) 1(2.78) 0 0 1(2.78) 0 1(2.78) 1(2.78) 4(11.11)
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