Research progress on role and mechanism of angiopoietin-like protein 4 in skin wound healing
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摘要:
皮肤作为人体的第一道防线, 常因物理性、机械性、生物性、化学性等因素而发生损伤。皮肤创面愈合是一个复杂的过程，包括各种组织的再生、肉芽组织增生以及瘢痕组织形成，且各个过程相互协同。血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)是一种多功能细胞因子，在人体各组织中广泛表达。在伤口愈合过程中, ANGPTL4不仅可以影响炎症反应的进程，而且能促进角质细胞的迁移和分化、内皮细胞的增生以及减少瘢痕相关胶原的表达。因此, ANGPTL4在皮肤愈合的炎症期和增殖期发挥着重要的作用。本研究对ANGPTL4在皮肤创面愈合中的作用及机制进行综述。
Abstract:The skin, as the first line of defense in the human body, is often damaged by physical, mechanical, biological, chemical and other factors. The skin wound healing is a complex process, including the regeneration of various tissues, proliferation of granulation tissues and formation of scar tissues, and all the processes show synergism with each other. Angiopoietin-like protein 4 (ANGPTL4) is a multifunctional cytokine that is widely expressed in various human tissues. In the process of wound healing, ANGPTL4 not only affects the process of inflammatory response, but also promotes the migration and differentiation of keratinocytes, the proliferation of endothelial cells and the reduction of the expression of scar-related collagen. Therefore, ANGPTL4 plays an important role in the inflammatory and proliferative phases of skin healing. This paper summarizes the function and mechanism of ANGPTL4 in skin wound healing.
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妊娠期肾积水是一种常见现象, 可发生在妊娠早中晚期，更常见于右肾[1], 80%的女性会出现生理性肾积水[2-3]。妊娠期合并肾积水除了由增大的子宫压迫泌尿系管道导致之外，还可能与泌尿系结石、髂动脉和扩张的子宫静脉的压迫以及黄体酮对输尿管平滑肌的抑制作用等有关[1, 4-5]。生理性妊娠期肾积水进展到一定程度可能出现间歇性腰痛、血尿、蛋白尿、急性肾功能衰竭和严重感染。目前，有症状的妊娠期肾积水的治疗方式主要包括保守治疗和非保守治疗，后者包括输尿管支架置入(双“J”管)和经皮肾脏造口术等[6-8]。本研究回顾性分析在甘肃省妇幼保健院就诊的妊娠期合并肾积水患者的临床资料，总结妊娠期肾积水的特点，并比较不同治疗方式的效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性分析了甘肃省妇幼保健院2020年7月—2021年7月因妊娠期合并肾积水入院的89例女性患者的临床资料，患者平均年龄(26.65±4.98)岁，其中58例接受了支架置入, 31例选择保守治疗，所有临床资料均从甘肃省妇幼保健院His系统调取，主要包括年龄、偏侧(左侧或右侧)、妊娠时期、合并疾病、治疗方式(保守治疗和输尿管支架置入)、治疗前后肾积水的严重程度[核磁共振成像(MRI)和B超检查]以及治疗前后血常规变化等资料，见表 1。
表 1 89例妊娠期合并肾积水患者临床基线资料比较(x±s)临床特征 n 占比/% 偏侧 左侧 20 22.47 右侧 52 58.43 双侧 17 19.10 妊娠时期 早期妊娠 4 4.49 中期妊娠 59 66.29 晚期妊娠 26 29.21 治疗前肾积水程度 轻度 56 62.92 中度 31 34.83 重度 2 2.25 合并疾病 泌尿系结石 25 28.09 肾盂肾炎 8 8.99 脓毒血症或休克 4 4.49 其他疾病 2 2.25 无 50 56.18 治疗方式 支架置入 58 65.17 保守治疗 31 34.83 治疗后肾积水程度 无积水 33 37.08 轻度积水 35 39.33 中度积水 3 3.37 积水情况未知 18 20.22 1.2 治疗方式
保守治疗措施包括留置导尿、经验性抗感染或目标抗感染等治疗。输尿管支架置入需要在输尿管镜下行输尿管支架置入、常规留置导尿以及抗感染治疗，一般于支架置入术后3个月左右根据复查结果适时取出支架。
本研究纳入的89例患者均因腰痛、发热或腹痛等临床症状入院，经上述治疗，患者临床症状明显缓解，且均未出现流产等不良后果。其中1例34岁中期妊娠(孕22+周)合并左侧轻度肾积水的患者先予以保守治疗, 1个月后再发腰痛, B超检查提示左侧输尿管结石及中度肾积水，遂予以气压弹道碎石和输尿管支架置入等侵入性治疗，术后患者临床症状及肾积水明显好转。
本研究中2例患者行二次置管，其中1例为34岁中期妊娠(孕24周以上)合并右侧中度肾积水患者，第1次因腰背部疼痛入院, B超检查提示肾脏体积增大和中度肾积水，遂置入右侧输尿管支架，患者症状以及肾积水得以明显改善，分娩后拔除输尿管支架，但拔管后再次出现发热等症状，遂二次置入输尿管支架; 另外1例为22岁中期妊娠(孕14周以上)合并中度肾积水、泌尿系结石患者，左侧输尿管置入了支架，近4个月就诊时拟取出支架，但术中见较多结石附着于支架上，遂决定更换新输尿管支架，避免晚期妊娠时出现严重肾积水。
1.3 统计学分析
本研究采用(x±s)表示近似服从正态分布的定量资料，采用M(IQR)表示呈偏态分布的定量资料，而分类变量采用[n(%)]表示。连续性变量通过非配对Student′s t检验分析(正态分布)或Mann-Whitney检验(非正态分布)分析，而分类变量通过χ2检验或Fisher确切概率法进行分析。所有统计分析均采用SPSS 23.0(SPSS Inc., Chicago IL USA)或Graphpad Prism 9.2(San Diego, California USA)完成, P<0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 妊娠期合并肾积水特点
本研究结果发现，妊娠期合并肾积水患者的平均年龄为(26.65±4.98)岁，右侧肾积水最常见，中晚期妊娠患者占比最高，早期妊娠患者占比最低。入院时MRI或B超检查提示，97.75%的患者为轻中度肾积水，最常见合并疾病为泌尿系结石，其他合并合并疾病有肾盂肾炎、脓毒血症或休克等。本研究共有58例接受了输尿管支架置入术, 31例行保守治疗。经支架置入或保守治疗后，再次通过B超评估肾积水情况发现, 33例患者肾积水完全缓解, 35例为轻度肾积水, 3例为中度肾积水, 18例患者因各种原因未复查B超，无法评估肾积水情况。
2.2 不同治疗方式的临床特征比较
本研究根据治疗方式的不同将89例患者分为支架置入组58例和保守治疗组31例，其中，支架置入组合并疾病的患者30例，保守治疗组9例，不同治疗方式的临床特征比较见表 2。支架置入组和保守治疗组孕妇平均年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05); 支架置入组中位住院时间较保守治疗组更长，差异有统计学意义(P<0.05); 2组右侧肾积水均最多，但2组肾积水分布、妊娠时期比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组最常见的合并疾病为泌尿系结石, 2组合并疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗前肾积水程度比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组肾积水程度比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组入院时血白细胞计数(WBC)及治疗前后血WBC变化(治疗后WBC-治疗前WBC)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
表 2 不同治疗方式组患者的临床特征比较(x±s)[n(%)]M[P25, P75])临床特征 支架置入组(n=58) 保守治疗组(n=31) P 年龄/岁 25.60±4.92 28.61±4.54 < 0.01 偏侧 左侧 13(22.41) 7(22.58) 0.46 右侧 36(62.07) 16(51.61) 双侧 9(15.52) 8(25.81) 妊娠时期 早期妊娠 2(3.45) 2(6.45) 0.79 中期妊娠 39(67.24) 20(64.52) 晚期妊娠 17(29.31) 9(29.03) 合并疾病* 泌尿系结石 17(56.67) 8(88.89) 0.47 肾盂肾炎 7(23.33) 1(11.11) 脓毒血症或休克 4(13.33) 0 其他 2(6.67) 0 治疗前肾积水程度 轻度 35(60.34) 21(67.74) 0.62 中度 21(36.21) 10(32.26) 重度 2(3.45) 0 治疗后肾积水程度* 无积水 27(46.55) 6(46.15) 0.12 轻度 30(51.72) 5(38.46) 中度 1(1.72) 2(15.38) 住院时间/d 7(6, 8) 5(4, 6) < 0.01 入院时血白细胞/(×109/L) 11.02(9.11, 13.45) 10.34(7.75, 12.77) 0.36 血白细胞计数变化/(×109/L) -4.12±3.80 -3.56±3.02 0.59 *临床特征中各亚项的占比以各组该特征总例数为分母计算。 3. 讨论
妊娠期母体变化最大的器官是子宫，主要表现为子宫体积明显增大，血流量增加以及子宫下段形成。妊娠12周后，增大的子宫逐渐突出盆腔，由于乙状结肠占据在盆腔左侧，因此妊娠晚期子宫会发生轻度右旋[9]。妊娠期受孕激素的影响，泌尿系统平滑肌张力下降，输尿管增粗，蠕动减慢，尿流缓慢，肾盂及输尿管妊娠中期轻度扩张，右侧输尿管受子宫压迫，可导致肾积水，孕妇易患右侧急性肾盂肾炎[1, 4, 9-10]。本研究发现，妊娠中晚期合并肾积水患者占比最多，大部分患者为右侧(含双侧)肾积水，这与既往研究[1, 11]一致。
妊娠期肾积水常合并其他疾病，如结石、肾盂肾炎以及肾脏疾病等，其中大胎龄、降钙素原≥1.5 μg/L、术前尿培养阳性、尿路结石史、肾积水分级>2级是妊娠期肾绞痛患者输尿管支架置入术前尿源性脓毒血症的独立危险因素[12]。最近一项研究[13]发现，怀孕会增大首次出现有症状肾结石的风险，这种风险接近分娩时最大，分娩后1年有所改善，但仍然存在适度的肾结石风险。MANDAL D等[14]对妊娠期泌尿系统疾病进行回顾性汇总分析发现，常见泌尿系统疾病有肾积水(72.72%)、输尿管积水(60.60%)、肾-输尿管连接处梗阻和肾盂肾炎(各占15.15%)、尿路结石和肾结石(18.18%)和肾脓肿(12.12%)。本研究中最常见的合并疾病为泌尿系结石(28.09%), 其次为肾盂肾炎(8.99%)、脓毒血症或休克(4.49%), 另外2例合并有肾脏内脏疾病，其中1例合并有多囊肾和马蹄肾，另外1例合并重复肾。本研究纳入的8例肾盂肾炎患者均是中期妊娠, B超检查均未见泌尿系结石, 1例MRI检查提示不排除泥沙样结石, 7例均出现了输尿管上段的扩张，这种输尿管扩张主要由于子宫压迫等生理性因素所致。MANDAL D等[14]研究显示，中度肾积水42例(63.63%), 重度肾积水6例(9.09%)。
另外陈晓东[15]分析108例妊娠合并输尿管结石的孕妇发现，轻度肾积水41例(37.96%), 中度肾积水29例(26.85%), 重度肾积水38例(35.19%)。本研究中89例孕妇以轻中度肾积水为主(97.75%, 87/89), 相比于其他研究，本研究孕妇肾积水程度更轻。
妊娠期合并肾积水治疗选择目前还有一定争议。2007年发表的一项前瞻性随机研究[16]比较了双“J”管支架和保守治疗的作用，结果显示，支架置入组治疗妊娠期中、重度肾积水有效，且失败率低于保守治疗，但是考虑到手术并发症和不适，仍应首选保守治疗。最近一项研究[17]比较了经皮肾造瘘术(PCN)和双“J”管支架置入术(DJS)治疗有症状妊娠期肾积水的成功率发现, DJS组需要二次干预的患者数量较多，二次干预时间也显著提前。因此，在有症状的妊娠期肾积水患者中，由于PCN术后需要较少的再次干预，可能优于DJS[18-19]。本研究纳入的患者接受了支架置入或保守治疗，其中支架置入组孕妇年龄比保守治疗组更小，年龄较大的孕妇可能担心支架置入导致流产等风险而选择保守治疗。本研究中支架置入组住院时间更长，术后需要更长时间评估患者一般情况、有无支架移位、有无明显不适或疼痛等。刘学斌[12]研究发现，支架置入和保守治疗两种治疗方式对于轻度肾积水患者的治愈率差异无统计学意义(P>0.05), 而对于中、重度肾积水患者，采用支架置入治疗的治愈率高于保守治疗(P<0.05)。本研究1例保守治疗失败后行支架置入术, 2例行二次置管。本研究重度肾积水患者的占比仅为2.25%(2/89), 而相关研究[8, 10]显示重度肾积水的占比为10.80%~35.19%, 可能与目前孕产妇产检的规范化和普遍化，可在疾病早期发现并给予干预，减少了重度肾积水患者人数有关，其次也可能是因为本研究样本量偏小。本研究中, 2组治疗后，接近一半的患者偏侧、妊娠时期、合并疾病、治疗前后肾积水程度以及血WBC等指标得到了缓解，说明保守治疗有效，可避免侵入性治疗诱发流产的风险，但是对于临床症状明显、肾积水程度较重以及伴随有严重并发症的患者，选择支架置入更合适[20-23]。本研究也存在一定局限性。首先，本研究为一项回顾性研究，样本量偏小; 其次，本研究未能纳入患者更多远期治疗效果的资料，由于大部分患者后续诊疗并不是在甘肃省妇幼保健院进行，无法获取准确资料进行再评估; 再次，不同治疗方式的选择上存在一定倾向性，若合并相关疾病如泌尿系结石等疾病，可能会优先考虑侵入性治疗方式，但部分孕妇及家属则担心支架置入会引起胎儿流产而选择保守治疗; 最后，本研究未能纳入更多实验室检验资料。
有症状的妊娠期肾积水主要见于妊娠中晚期，且以右侧肾积水为主，同时常合并泌尿系结石等疾病。在有症状的妊娠期肾积水患者中，输尿管支架置入治疗和保守治疗具有相似的治疗效果，但对于合并有泌尿系疾病的孕妇，选择支架置入更合适。
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