益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

张明婷; 毛建云; 席建芬; 韩文杰; 李卓琪; 赵东坡

doi:10.7619/jcmp.20233642

益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

1.
河北省张家口市第一医院心内科, 河北张家口, 075000
2.
河北省张家口市第一医院健康管理科, 河北张家口, 075000

基金项目:

2023年度河北省医学科学研究课题 20232068

详细信息

中图分类号: R541.7;R454;R37
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出版历程
- 收稿日期: 2023-11-13
- 修回日期: 2024-02-26
- 网络出版日期: 2024-05-14
- 刊出日期: 2024-05-14

Effects of probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone on short-term and long-term efficacy of patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation

1.
Department of Cardiology, the First Hospital of Zhangjiakou City in Hebei Province, Zhangjiakou, Hebei, 075000
2.
Department of Health Management, the First Hospital of Zhangjiakou City in Hebei Province, Zhangjiakou, Hebei, 075000

摘要

摘要:
目的
探讨益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动(简称房颤)射频消融术后近期及远期疗效的影响。
方法
将2021年6月-2022年6月张家口市第一医院收治的90例房颤射频消融术后患者随机分为3组, 每组30例。对照组采用胺碘酮治疗, 沙库巴曲缬沙坦组采用胺碘酮及沙库巴曲缬沙坦治疗, 益生菌组采用益生菌联合胺碘酮及沙库巴曲缬沙坦治疗。比较3组复发情况、心房结构指标[左心房内径(LAD)、左心室射血分数(LVEF)、左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左心房容积(LAV)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)]、心肌纤维化指标[半乳凝素-3(Gal-3)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)]、炎症反应指标[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)]、神经内分泌激素指标[醛固酮、去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)]、肠道菌群代谢产物[总胆汁酸、氧化三甲胺(TMAO)]及不良事件发生率。
结果
治疗后12个月, 益生菌组复发率低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组LAD、LAV、LVESVI、LVEDVI、sST2、Gal-3低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组上述指标低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组LVEF高于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组LVEF高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组CRP、IL-6、ICAM-1、NE、醛固酮、AngⅡ低于沙库巴曲缬沙坦组、对照组, 沙库巴曲缬沙坦组上述指标低于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗3、6、12个月后, 益生菌组TMAO、总胆汁酸低于对照组、沙库巴曲缬沙坦组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 3组不良事件发生率比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论
益生菌联合沙库巴曲缬沙坦、胺碘酮可改善房颤射频消融术后心房结构, 抑制心肌纤维化, 减轻炎症反应, 调节神经内分泌激素、肠道菌群代谢产物, 预防房颤远期复发, 且安全性高。
- 益生菌 /
- 沙库巴曲缬沙坦 /
- 胺碘酮 /
- 心房颤动 /
- 射频消融术 /
- 复发
Abstract:
Objective
To investigate the effects of probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone on short-term and long-term efficacy of patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation.
Methods
A total of 90 patients with atrial fibrillation after radiofrequency ablation in the First Hospital of Zhangjiakou City from June 2021 to June 2022 were selected and randomly divided into three groups, with 30 cases in each group. Control group was treated with amiodarone, sacubitril valsartan group was treated with amiodarone and sacubitril valsartan, and probiotics group was treated with probiotics, amiodarone and sacubitril valsartan. The recurrence situation, atrial structure indexes[left atrial diameter (LAD), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic volume index (LVESVI), left atrial volume (LAV), left ventricular end diastolic volume index (LVEDVI)], myocardial fibrosis indexes[galactin-3 (Gal-3), soluble growth stimulation expression gene 2 protein (sST2)], inflammatory response indexes[intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), C reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6)], neuroendocrine hormone indexes[aldosterone, norepinephrine (NE), angiotensin Ⅱ (AngⅡ)], metabolites of gut microbiota[total bile acids, trimethylamine oxide (TMAO)] and incidence of adverse events were compared among the three groups.
Results
At 12 months after treatment, the recurrence rate of the probiotics group was significantly lower than that of the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the LAD, LAV, LVESVI, LVEDVI, sST2 and Gal-3 in the probiotics group were significantly lower than those in the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05), and these indexes in the sacubitril valsartan group were also significantly lower than those in the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the LVEF of the probiotics group was significantly higher than that of the sacubitril valsartan group and the control group (P < 0.05), and the LVEF of the sacubitril valsartan group was also significantly higher than that of the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the CRP, IL-6, ICAM-1, NE, aldosterone and AngⅡ in the probiotics group were significantly lower than those in the sacubitril valsartan group and the control group, and these indexes in the sacubitril valsartan group were also significantly lower than those in the control group (P < 0.05); after 3, 6 and 12 months of treatment, the TMAO and total bile acids in the probiotics group were significantly lower than those in the control group and the sacubitril valsartan group (P < 0.05); there was no significant difference in the incidence of adverse events among the three groups (P>0.05).
Conclusion
Probiotics combined with sacubitril valsartan and amiodarone can improve atrial structure after radiofrequency ablation of atrial fibrillation, inhibit myocardial fibrosis, reduce inflammatory response, regulate neuroendocrine hormones and metabolites of gut microbiota, prevent long-term recurrence of atrial fibrillation, and have a high safety.
- probiotics /
- sacubitril valsartan /
- amiodarone /
- radiofrequency ablation /
- atrial fibrillation /
- recurrence

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肺癌目前是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤, 5年生存率低于18%^[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比为85%, 其治疗方式主要有手术、化放疗、靶向药物治疗等^[2]。研究^[3]发现，多数NSCLC患者存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，且EGFR合并肿瘤抑制基因共同突变的患者往往预后不良。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案，但治疗一段时间后会出现耐药现象，影响预后^[4]。

微小RNA(miRNA)是广泛参与机体各种生命活动的单链小分子非编码RNA, 其在肿瘤中的差异表达及在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、化疗抵抗、耐药等方面的调控作用已被广泛报道^[5-7]。研究^[8-9]发现, miR-338-3p在肺癌等多种肿瘤中表达下调，有望成为NSCLC治疗的潜在靶点。研究^[10]显示, miR-338-3p可通过EGFR信号通路抑制NSCLC细胞增殖、迁移及侵袭，但对NSCLC细胞出现EGFR-TKI耐药的作用研究较少。本研究探讨miR-338-3p对EGFR-TKI吉非替尼耐药的肺癌细胞株PC-9/GR凋亡及程序性死亡配体1(pPD-L1)表达的影响，并初步分析其作用机制。

1. 材料与方法

1.1 试剂与仪器

人肺腺癌细胞株PC-9及其吉非替尼耐药细胞株PC-9/GR(货号YS2301C、YS3629C)购自美国ATCC; RPMI-1640培养液(货号CP680110A)购自上海冠导生物工程有限公司; 吉非替尼、Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒、信号转导和转录激活因子1(STAT1)抑制剂Fludarabine(货号JKLN007404a、JKMK1417B、JKLN020840)购自上海经科化学科技有限公司; MTT溶液(货号JK3297)购自上海晶抗生物工程有限公司; miR-338-3p NC、miR-338-3p模拟物及miR-338-3p、U6引物购自柏业贸易(上海)有限公司; 兔抗p-STAT1、兔抗STAT1、兔抗PD-L1、兔抗Bcl-2、兔抗Bax、兔抗GAPDH、羊抗兔二抗(货号ab109461、ab210524、ab243877、ab196495、ab232479、ab181603、ab133470)购自美国abcam。NAPCO-8800型培养箱购自美国Shellab; MODEL550型酶标仪、GS-800型凝胶扫描成像系统购自美国Bio-Rad; Lightcycler 480II型荧光定量PCR仪购自德国Roche; CytoFLEX型流式细胞仪购自美国Beckman coulter。

1.2 方法

1.2.1 细胞培养与分组

PC-9细胞、PC-9/GR细胞复苏后接种于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液，放入37 ℃、5% CO₂细胞培养箱中，生长至覆盖培养瓶80%面积，弃培养液，用0.25%胰蛋白酶消化，显微镜下观察到细胞回缩变圆后终止消化，吹打为单细胞并更换新鲜培养液重悬，按1∶2比例分瓶传代。

取传代3次的对数生长期PC-9、PC-9/GR细胞，按2×10⁴个/mL接种于细胞培养板，分别加0、0.25、0.5、1、2、4、8 μmol/L吉非替尼，检测细胞增殖情况，以确定吉非替尼用量。此外，传代3次的对数生长期PC-9、PC-9/GR细胞按2×10⁴个/mL接种于细胞培养板培养后，检测细胞中miR-338-3p表达。

将PC-9/GR细胞分为对照组、miR-338-3p NC组、miR-338-3p组和STAT1抑制剂组。其中miR-338-3p NC组、miR-338-3p组、STAT1抑制剂组细胞贴壁后，分别转染miR-338-3p NC、miR-338-3p模拟物和miR-338-3p模拟物，培养48 h后采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测转染效果，之后4组均在培养液中加1 μmol/L吉非替尼, STAT1抑制剂组同时加100 μmol/L的STAT1抑制剂Fludarabine，细胞继续培养，进行后续实验。

1.2.2 qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达

细胞培养48 h, 使用TRIzol提取细胞总RNA并检测其浓度、纯度，以RNA为模板行逆转录合成cDNA后进行qRT-PCR反应，用荧光定量PCR仪检测，U6为内参基因, miR-338-3p表达结果以2^-△△Ct法表示。miR-338-3p上游引物: 5′-GTCAGTTCCAGCATCAGTGATT-3′, 下游引物: 5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′; U6上游引物: 5′-GCTCGCTTCGGCAGCACA-3′, 下游引物: 5′-GAGGTATTCGCA CCAGAGGA-3′。

1.2.3 MTT法检测细胞增殖

细胞培养48 h, 每孔加10 μL MTT溶液，培养4 h, 弃上清，每孔加150 μL DMSO, 震荡5 min, 用酶标仪检测490 nm波长处吸光度(OD)值，计算增殖率(%)=OD_实验组/OD_对照组×100%。

1.2.4 流式细胞仪检测细胞凋亡

细胞培养48 h, 收集后按照Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒说明书进行处理，避光孵育15 min, 使用流式细胞仪进行检测。

1.2.5 蛋白印迹(WB)法检测细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况

细胞培养48 h, 收集细胞，使用RIPA裂解液提取总蛋白，BCA法定量。取20 μg蛋白样本, 95 ℃水浴5 min使蛋白变性，上样，十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离蛋白，转移目的蛋白至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜，用封闭液封闭1.5 h, 放入一抗(兔抗p-STAT1、兔抗STAT1、兔抗PD-L1、兔抗Bcl-2、兔抗Bax、兔抗GAPDH)稀释液(均1∶1 500)中孵育过夜，放入羊抗兔二抗(辣根过氧化物酶标记)稀释液(1∶2 000)中室温孵育1 h, 化学发光法显色，凝胶扫描成像系统扫描图像，分析条带灰度值。目的蛋白表达量以目的蛋白与GAPDH灰度值的比值表示。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。数据以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较进行SNK-q检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 PC-9细胞、PC-9/GR细胞在不同浓度吉非替尼作用下的增殖率

随着吉非替尼浓度逐渐升高, PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率呈逐渐降低趋势(P < 0.05); 当吉非替尼浓度升高至1.00 μmol/L时, PC-9细胞与PC-9/GR细胞增殖率比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。故后续实验均采用1.00 μmol/L作为吉非替尼的处理浓度。见表 1。

表 1 不同浓度吉非替尼作用下PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率比较(n=6)(x±s)

吉非替尼浓度/(μmol/L)	增殖率/%
吉非替尼浓度/(μmol/L)	PC-9细胞	PC-9/GR细胞
0	100.00±0	100.00±0
0.25	92.53±4.48^*	94.12±4.79
0.50	82.74±4.16^*	86.23±4.38^*
1.00	70.80±4.05^*	76.72±4.16^*#
2.00	58.16±4.25^*	65.02±4.14^*#
4.00	49.89±4.50^*	57.64±4.42^*#
8.00	40.06±3.88^*	49.22±3.95^*#
与0 μmol/L比较, *P < 0.05; 与PC-9细胞比较, #P < 0.05。

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2.2 PC-9细胞、PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达情况

与PC-9细胞miR-338-3p表达水平(1.00±0)相比, PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平(0.84±0.12)降低，差异有统计学意义(t=3.266, P=0.008)。

2.3 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达情况

对照组与miR-338-3p NC组的miR-338-3p表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与对照组、miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组、STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05); miR-338-3p组与STAT1抑制剂组的miR-338-3p表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

表 2 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达水平比较(n=6)(x±s)

组别	miR-338-3p
对照组	1.00±0
miR-338-3p NC组	1.12±0.15
miR-338-3p组	2.20±0.17^*#
STAT1抑制剂组	2.16±0.18^*#
与对照组比较, *P < 0.05; 与miR-338-3p NC组比较, #P < 0.05。

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2.4 各组PC-9/GR细胞增殖情况

对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞增殖率比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞增殖率降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞增殖率升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

表 3 各组PC-9/GR细胞增殖率比较(n=6)(x±s)

组别	增殖率/%
对照组	100.00±0
miR-338-3p NC组	98.63±5.65
miR-338-3p组	52.35±5.02^*
STAT1抑制剂组	82.68±5.46^#
与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05; 与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。

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2.5 各组PC-9/GR细胞凋亡情况

对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞凋亡率比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞凋亡率升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞凋亡率降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 1、表 4。

图 1 各组PC-9/GR细胞凋亡情况

A: 对照组; B: miR-338-3p NC组; C: miR-338-3p组; D: STAT1抑制剂组。

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表 4 各组PC-9/GR细胞凋亡率比较(n=6)(x±s)

组别	凋亡率/%
对照组	18.56±1.55
miR-338-3p NC组	18.04±1.60
miR-338-3p组	35.92±2.69^*
STAT1抑制剂组	22.83±2.15^#
与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05; 与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。

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2.6 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况

对照组与miR-338-3p NC组的PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05); 与miR-338-3p NC组相比, miR-338-3p组PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平升高, PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与miR-338-3p组相比, STAT1抑制剂组PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1、Bax蛋白表达水平降低, PD-L1、Bcl-2蛋白水平升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2、表 5。

图 2 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况

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表 5 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达水平比较(n=6)(x±s)

组别	p-STAT1/STAT1	PD-L1/GAPDH	Bcl-2/GAPDH	Bax/GAPDH
对照组	0.45±0.06	0.72±0.06	0.80±0.07	0.43±0.05
miR-338-3p NC组	0.47±0.07	0.71±0.07	0.83±0.07	0.40±0.05
miR-338-3p组	0.83±0.07^*	0.39±0.05^*	0.40±0.04^*	0.88±0.06^*
STAT1抑制剂组	0.60±0.06^#	0.58±0.06^#	0.65±0.05^#	0.57±0.06^#
与miR-338-3p NC组比较, *P < 0.05; 与miR-338-3p组比较, #P < 0.05。

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3. 讨论

肺癌是全球肿瘤相关死亡的主要原因，近年来其发病率不断升高。EGFR是原癌基因c-erb B1的表达产物，属于酪氨酸激酶受体，在多种肿瘤中高表达^[11]。研究^[12-13]发现，存在EGFR突变的亚洲肺癌患者占50%, 这部分人群体内肺癌细胞增殖、生长依赖于突变的EGFR, 用EGFR-TKI对其进行治疗，临床疗效较好，但治疗1年内均会出现获得性耐药。故解决EGFR-TKI耐药问题是肺癌治疗方面比较棘手的问题。吉非替尼是第一代EGFR-TKI, 本研究通过设置吉非替尼浓度梯度，检测PC-9细胞、PC-9/GR细胞的增殖率，最终选择1.00 μmol/L作为后续实验中PC-9/GR细胞的吉非替尼用药浓度。

研究^[14-15]表明, miRNA在肿瘤组织中异常表达，发挥促癌或抑癌基因的作用，参与肿瘤发生及进展。由于miRNA具有肿瘤病理的特异性，常被认为可作为一种新型靶点用于肿瘤的靶向治疗。研究^[16]显示, miRNA不仅可介导肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移等生物学行为，在肿瘤发生放化疗抵抗、耐药等过程中亦发挥重要作用。miR-338-3p是miR-338家族成员，在食道癌、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾乳头状肾细胞癌、肺鳞癌及甲状腺癌中表达显著下调，而在肝细胞癌、结肠腺癌及肾透明细胞癌中表达显著上调^[17-18]。本研究发现, PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达水平较PC-9细胞显著降低，提示miR-338-3p在EGFR-TKI耐药的PC-9细胞中差异表达，其低表达可能参与PC-9细胞发生EGFR-TKI耐药的机制。通过转染miR-338-3p模拟物，上调miR-338-3p在PC-9/GR细胞中的表达水平后, PC-9/GR细胞增殖率显著降低，凋亡率显著升高，细胞中Bcl-2家族促凋亡成员Bax蛋白表达水平显著升高，抑凋亡成员Bcl-2蛋白水平^[19]显著降低，提示上调miR-338-3p可一定程度逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药，抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。PD-L1是在多种肿瘤细胞表面高表达的因子，可帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸，其高表达往往与肿瘤预后不良呈正相关^[20-22]。上调miR-338-3p表达后, PC-9/GR细胞中PD-L1表达水平显著降低，提示miR-338-3p可能抑制PC-9/GR细胞发生免疫逃逸，进而促进细胞凋亡。

STAT1是一种信号传导与转录活化因子蛋白，能从各个角度参与对细胞生长、分化、存活及凋亡的调控，目前多被认为是肿瘤抑制因子^[23-24]。孙思博等^[25]研究表明, STAT家族成员在NSCLC获得性耐药过程中发挥重要作用。本研究显示, miR-338-3p表达上调后, PC-9/GR细胞中p-STAT1/STAT1蛋白表达水平显著升高，提示STAT1激活参与miR-338-3p逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药过程。在miR-338-3p表达上调基础上，加入STAT1抑制剂抑制STAT1激活后, miR-338-3p表达无显著变化，细胞增殖率显著升高，凋亡率显著降低，细胞中Bax蛋白表达水平显著降低, PD-L1、Bcl-2蛋白表达水平显著升高，进一步提示miR-338-3p逆转PC-9/GR细胞的EGFR-TKI耐药过程可能与激活STAT1有关。

综上所述, miR-338-3p表达上调可激活STAT1, 抑制EGFR-TKI耐药肺癌细胞株PC-9/GR细胞中PD-L1表达，并诱导细胞凋亡，这可能为临床解决EGFR-TKI耐药问题提供理论依据。

表 1 3组一般资料比较(x±s)[n(%)]

一般资料	分类	对照组(n=30)	沙库巴曲缬沙坦组(n=30)	益生菌组(n=30)	F/χ²	P
性别	男	17(56.67)	15(50.00)	16(53.33)	0.268	0.875
	女	13(43.33)	15(50.00)	14(46.67)
年龄/岁		65.55±2.41	65.38±2.37	66.11±2.52	0.739	0.481
病程/年		5.95±0.74	6.01±0.78	6.11±0.82	0.322	0.726
NYHA心功能分级	Ⅱ级	12(40.00)	11(36.67)	13(43.33)	0.194	0.979
	Ⅲ级	15(50.00)	17(56.67)	15(50.00)
	Ⅳ级	3(10.00)	2(6.67)	2(6.67)
合并基础疾病	高血压病	7(23.33)	8(26.67)	9(30.00)	0.341	0.843
	糖尿病	5(16.67)	5(16.67)	6(20.00)	0.152	0.927
	高脂血症	9(30.00)	7(23.33)	10(33.33)	0.757	0.685
BMI/(kg/m²)		23.74±1.21	23.81±1.23	23.59±1.17	0.262	0.770
NYHA: 美国纽约心脏病协会; BMI: 体质量指数。

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表 2 3组治疗后3、6、12个月复发率比较[n(%)]

组别	治疗后3个月	治疗后6个月	治疗后12个月
对照组	2(6.90)	4(14.29)	8(29.63)^*
沙库巴曲缬沙坦组	1(3.45)	2(7.14)	4(14.81)^*
益生菌组	0	1(3.45)	1(3.70)
治疗后3个月, 3组均为29例; 治疗后6个月，对照组、沙库巴曲缬沙坦组各28例，益生菌组29例; 治疗后12个月, 3组均为27例。与益生菌组比较, * P < 0.05。

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表 3 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心房结构指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
LAD/mm	对照组	45.25±4.14	41.57±1.25^*	40.64±1.06^*	39.44±0.75^*
	沙库巴曲缬沙坦组	44.74±3.87	39.74±0.87^*#	38.52±0.64^*#	37.25±0.54^*#
	益生菌组	44.49±3.59	37.05±0.52^*#△	35.14±0.58^*#△	34.11±0.45^*#△
LAV/mL	对照组	67.85±4.52	63.52±1.14^*	56.58±0.87^*	52.64±0.57^*
	沙库巴曲缬沙坦组	68.10±5.12	61.17±1.08^*#	52.63±0.78^*#	48.97±0.55^*#
	益生菌组	67.74±4.38	59.14±1.03^*#△	49.74±0.64^*#△	45.17±0.41^*#△
LVESVI/(mL/m²)	对照组	42.21±5.11	33.55±1.03^*	31.02±0.85^*	29.11±0.82^*
	沙库巴曲缬沙坦组	40.98±5.28	30.28±0.74^*#	29.14±0.77^*#	27.62±0.72^*#
	益生菌组	41.58±5.18	28.33±0.72^*#△	27.25±0.68^*#△	25.14±0.63^*#△
LVEDVI/(mL/m²)	对照组	85.97±4.25	68.77±1.74^*	65.47±1.02^*	60.39±0.78^*
	沙库巴曲缬沙坦组	86.14±4.39	64.18±1.25^*#	62.14±0.85^*#	58.58±0.74^*#
	益生菌组	85.62±4.54	62.57±1.08^*#△	59.81±0.67^*#△	56.74±0.52^*#△
LVEF/%	对照组	35.85±4.52	40.71±3.14^*	43.52±1.24^*	49.25±3.29^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.47±4.17	45.28±3.21^*#	47.87±1.37^*#	53.63±3.51^*#
	益生菌组	36.14±4.93	48.26±4.14^*#△	51.36±1.59^*#△	56.14±4.17^*#△
LAD: 左心房内径; LAV: 左心房容积; LVESVI: 左室收缩末容积指数; LVEDVI: 左室舒张末容积指数; LVEF: 左心室射血分数。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 4 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后心肌纤维化指标比较(x±s) ng/mL

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
sST2	对照组	33.52±3.36	27.85±1.11^*	23.25±0.52^*	21.32±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	32.97±3.18	23.38±1.05^*#	21.20±0.41^*#	19.97±0.33^*#
	益生菌组	32.82±3.25	21.75±0.82^*#△	19.87±0.36^*#△	18.52±0.31^*#△
Gal-3	对照组	25.21±3.05	20.20±0.75^*	18.37±0.59^*	17.25±0.61^*
	沙库巴曲缬沙坦组	25.35±3.14	18.97±0.62^*#	16.88±0.57^*#	15.87±0.58^*#
	益生菌组	24.92±2.97	17.59±0.58^*#△	15.14±0.55^*#△	14.52±0.52^*#△
sST2: 可溶性生长刺激表达基因2蛋白; Gal-3: 半乳凝素-3。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 5 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后炎症反应指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
CRP/(mg/L)	对照组	11.52±3.65	8.74±0.34^*	7.54±0.35^*	6.97±0.38^*
	沙库巴曲缬沙坦组	12.17±3.83	7.59±0.31^*#	6.57±0.34^*#	5.78±0.33^*#
	益生菌组	11.68±3.76	6.85±0.30^*#△	5.11±0.32^*#△	4.25±0.31^*#△
IL-6/(ng/L)	对照组	35.62±4.72	27.25±1.14^*	23.22±0.55^*	20.33±0.51^*
	沙库巴曲缬沙坦组	35.17±4.28	24.87±0.74^*#	19.87±0.54^*#	18.36±0.47^*#
	益生菌组	36.02±4.75	22.85±0.71^*#△	18.25±0.52^*#△	16.47±0.44^*#△
ICAM-1/(μg/L)	对照组	649.85±24.52	468.74±5.28^*	367.85±2.52^*	359.87±2.13^*
	沙库巴曲缬沙坦组	651.25±26.14	435.25±4.12^*#	337.85±2.14^*#	324.57±1.59^*#
	益生菌组	650.72±25.74	412.52±3.73^*#△	324.54±1.58^*#△	308.74±1.41^*#△
CRP: C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; ICAM-1: 细胞间黏附分子-1。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 6 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后神经内分泌激素指标比较(x±s)

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
NE/(pmol/L)	对照组	2 453.52±125.74	1 982.19±61.25^*	1 752.63±54.18^*	1 545.63±74.25^*
	沙库巴曲缬沙坦组	2 449.63±121.66	1 714.36±59.85^*#	1 518.96±45.25^*#	1 341.22±68.52^*#
	益生菌组	2 439.85±115.63	1 558.32±55.63^*#△	1 325.29±38.52^*#△	1 253.52±47.59^*#△
醛固酮/(ng/L)	对照组	338.17±14.52	291.25±3.52^*	279.87±3.79^*	268.74±4.08^*
	沙库巴曲缬沙坦组	337.52±13.98	278.85±3.28^*#	268.69±3.38^*#	254.87±3.14^*#
	益生菌组	336.98±12.87	268.36±3.11^*#△	257.14±2.74^*#△	240.36±2.85^*#△
AngⅡ/(ng/L)	对照组	125.54±5.52	81.25±1.25^*	70.63±1.59^*	68.74±1.24^*
	沙库巴曲缬沙坦组	124.87±4.79	74.25±1.18^*#	65.77±1.62^*#	62.58±1.16^*#
	益生菌组	125.19±5.15	70.36±0.75^*#△	63.25±1.47^*#△	60.35±1.09^*#△
NE: 去甲肾上腺素; AngⅡ: 血管紧张素Ⅱ。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05; 与沙库巴曲缬沙坦组比较, △P < 0.05。

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表 7 3组治疗前以及治疗3、6、12个月后肠道菌群代谢产物比较(x±s) μmol/L

指标	组别	治疗前	治疗3个月	治疗6个月	治疗12个月
氧化三甲胺	对照组	5.78±1.52	5.13±1.36^*#	4.76±0.93^*#	4.41±0.73^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	5.81±1.64	4.98±1.25^*#	4.65±0.87^*#	4.35±0.67^*#
	益生菌组	5.89±1.71	4.38±1.03^*	4.21±0.85^*	4.14±0.61^*
总胆汁酸	对照组	6.22±1.75	5.02±1.69^*#	2.83±0.85^*#	1.15±0.34^*#
	沙库巴曲缬沙坦组	6.18±1.65	4.95±1.47^*#	2.75±0.78^*#	1.12±0.31^*#
	益生菌组	6.14±1.61	4.15±1.03^*	2.36±0.52^*	0.75±0.26^*
与治疗前比较, * P < 0.05; 与益生菌组比较, #P < 0.05。

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表 8 3组不良事件发生率比较[n(%)]

组别	n	低血压	咳嗽	头晕	合计
对照组	30	1(3.33)	1(3.33)	1(3.33)	3(10.00)
沙库巴曲缬沙坦组	30	2(6.67)	0	1(3.33)	3(10.00)
益生菌组	30	2(6.67)	1(3.33)	1(3.33)	4(13.33)

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参考文献(19)

[1]	REDDY V Y, DUKKIPATI S R, NEUZIL P, et al. Pulsed field ablation of paroxysmal atrial fibrillation: 1-year outcomes of IMPULSE, PEFCAT, and PEFCAT Ⅱ[J]. JACC Clin Electrophysiol, 2021, 7(5): 614-627. doi: 10.1016/j.jacep.2021.02.014
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施引文献(4)

期刊类型引用(4)

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1. 材料与方法
1.1 试剂与仪器
1.2 方法
1.2.1 细胞培养与分组
1.2.2 qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达
1.2.3 MTT法检测细胞增殖
1.2.4 流式细胞仪检测细胞凋亡
1.2.5 蛋白印迹(WB)法检测细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
1.3 统计学分析
2. 结果
2.1 PC-9细胞、PC-9/GR细胞在不同浓度吉非替尼作用下的增殖率
2.2 PC-9细胞、PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达情况
2.3 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达情况
2.4 各组PC-9/GR细胞增殖情况
2.5 各组PC-9/GR细胞凋亡情况
2.6 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
3. 讨论

1. 材料与方法
1.1 试剂与仪器
1.2 方法
1.2.1 细胞培养与分组
1.2.2 qRT-PCR检测细胞中miR-338-3p表达
1.2.3 MTT法检测细胞增殖
1.2.4 流式细胞仪检测细胞凋亡
1.2.5 蛋白印迹(WB)法检测细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
1.3 统计学分析
2. 结果
2.1 PC-9细胞、PC-9/GR细胞在不同浓度吉非替尼作用下的增殖率
2.2 PC-9细胞、PC-9/GR细胞中miR-338-3p表达情况
2.3 转染后PC-9/GR细胞miR-338-3p表达情况
2.4 各组PC-9/GR细胞增殖情况
2.5 各组PC-9/GR细胞凋亡情况
2.6 各组PC-9/GR细胞中p-STAT1、STAT1、PD-L1、Bcl-2、Bax蛋白表达情况
3. 讨论

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益生菌联合沙库巴曲缬沙坦及胺碘酮对心房颤动射频消融术后近期与远期疗效的影响

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