Mechanism of Dengzhan Shengmai capsule in treating coronary heart disease based on network pharmacology and molecular docking technology
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摘要:目的
基于网络药理学结合分子对接技术探讨灯盏生脉胶囊(DZSM)治疗冠心病(CHD)的潜在作用靶点及机制。
方法采用TCMSP和ETCM数据库检索DZSM的化学成分; 采用Swiss ADME数据库进行活性成分筛选, Swiss Target Prediction数据库获取活性成分的潜在靶点。检索GeneCards和DisGeNET数据库获取CHD靶点, 构建"DZSM-活性成分-CHD靶点"网络。对关键活性成分和核心靶点进行分子对接, 验证结合特性。于DAVID数据库进行基因本体(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析。采用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的小鼠巨噬细胞系(RAW264.7细胞)模型体外验证野黄芩苷对CHD的治疗作用。采用Griess反应测定细胞上清液中一氧化氮(NO)生成量。采用实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)表达水平; 采用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测AKT蛋白表达和磷酸化水平。
结果共获得DZSM的56个活性化合物, 通过作用于136个靶点调控CHD进展。其中山奈酚、槲皮素、木犀草素、芹菜素、野黄芩素、6-羟基山奈酚、野黄芩苷、对壬基酚、麦冬皂苷D和人参皂苷Rb1能够调控共113个CHD靶点。AKT1、SRC、PPARG、EGFR、ESR1、PTGS2、SIRT1、MAPK1、MMP9和PPARA基因为DZSM治疗CHD的核心靶点。分子对接结果显示, 关键活性成分与核心靶点具有良好的结合特性。体外实验结果表明, 野黄芩苷可减少巨噬细胞一氧化氮生成, 增加AKT mRNA、AKT蛋白表达和磷酸化水平(P < 0.05)。KEGG富集分析显示, DZSM主要通过调控癌症通路、内分泌抵抗、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、脂质与动脉粥样硬化、松弛素信号通路等途径治疗CHD。
结论DZSM通过多成分、多靶点、多途径发挥治疗CHD的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the potential target and mechanism of Dengzhan Shengmai capsule (DZSM) in the treatment of coronary heart disease (CHD) based on network pharmacology and molecular docking technology.
MethodsTCMSP and ETCM databases were employed to search the chemical components of DZSM. Swiss ADME database was used to screen active ingredients, and Swiss Target Prediction database was used to obtain potential targets of active ingredients. The CHD target was obtained by searching GeneCards and DisGeNET databases, and the DZSM-active ingredient-CHD target network was constructed. Molecular docking of key active ingredients and core targets was performed to verify binding properties. Gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG) enrichment analysis were performed in the DAVID database. A mouse macrophage cell line (RAW264.7 cells) model induced by oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) was used to test the therapeutic effect of scutellarin on CHD in vitro. The production of nitric oxide (NO) in cell supernatant was measured by Griess reaction. Real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the expression level of serine/threonine kinase (AKT); The expression and phosphorylation of AKT protein were detected by Western Blot.
ResultsA total of 56 active compounds of DZSM were obtained to regulate CHD progression by acting on 136 targets. Among them, kaempferol, quercetin, luteolin, apigenin, scutellarein, 6-hydroxykaempferol, scutellarin, nonylphenol, Ophiopogonin D, and Ginsenoside Rb1 could regulate 113 CHD targets. AKT1, SRC, PPARG, EGFR, ESR1, PTGS2, SIRT1, MAPK1, MMP9 and PPARA genes were the core targets of DZSM therapy for CHD. Molecular docking showed that the key active ingredients and core targets had good binding properties. The results of in vitro experiments showed that scutellarin could reduce the production of nitric oxide and increase the level of AKT, protein expression and phosphorylation in macrophages (P < 0.05). KEGG enrichment analysis showed that DZSM treated CHD mainly by regulating cancer pathways, endocrine resistance, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, fluid shear stress and atherosclerosis, lipid and atherosclerosis, and relaxin signaling pathway.
ConclusionDZSM plays a role in the treatment of CHD through multi-component, multi-target and multi-pathway.
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当前，临床治疗急性胆囊炎患者时多采用急诊腹腔镜胆囊切除术[1]。大量临床治疗实践显示，急性结石胆囊炎患者与慢性结石胆囊炎患者在术后并发症发生率方面比较无显著差异，但急性结石胆囊炎患者的治疗过程中，肝总管、胆囊管、肝脏下缘构成的解剖三角区操作风险比较大，故在腹腔镜手术治疗过程中必须注重肝总管、胆囊管、肝脏下缘的关系，并有效处理胆囊管，以免发生副损伤情况。目前，多数地区医疗机构在治疗急性胆囊炎患者时都应用急诊腹腔镜胆囊切除术，并已取得了显著成效[2]。本研究以32例急性胆囊炎患者作为研究对象，分析急性胆囊炎行急诊腹腔镜胆囊切除术的处理技巧，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取本院2016年10月—2018年10月收治的32例急性胆囊炎患者，随机分为对照组与观察组，每组16例。对照组中，男10例，女6例，年龄23~68岁，平均(44.70±3.60)岁; 观察组中，男9例，女7例，年龄25~70岁，平均(45.20±2.70)岁。所有患者均表现出右上腹疼痛感，其中有17例患者表现出右肩背放射性疼痛。患者发病至入院时间为1 h~3 d。检查患者右上腹存在压痛感，且胆囊触痛征呈现为阳性。血细胞分析结果表明中性粒细胞值升高，白细胞计数水平为(8~23)×1012/L。32例患者经B超检查提示胆囊内结石，其中27例患者提示胆囊壁增厚、体积增大, 5例患者提示胆囊壁结石声影。合并症方面, 32例患者中, 1例患者有胃大面积切除史, 3例患者有阑尾切除史, 6例患者合并高血压, 10例患者合并糖尿病, 2例患者存在慢性支气管炎。
1.2 方法
对照组采用传统开腹胆囊切除术治疗: 给予患者连续硬膜外麻醉后，经腹直肌做手术切口，长度9~14 cm, 逐层切开皮肤及皮下组织，暴露胆囊，直视条件下，对胆囊及周围组织情况进行观察，对胆囊管进行游离并结扎，将胆囊以顺行切除为主切除，对血管进行结扎止血，放置胆囊床引流管后，逐层缝合切口并消毒、包扎，术后常规给予抗生素预防感染。
观察组采用腹腔镜胆囊切除术治疗: 予气管内插管麻醉处理，患者取仰卧位，左倾18 °左右，建立二氧化碳气腹，气腹压力保持在12 mmHg左右，在右肋缘下、剑突下与脐上置入腹腔镜、弹簧钳和电钩。腹腔镜入腹部之后，探查腹腔情况。若发现患者存在腹腔粘连，需使用电凝钩进行切断分离处理，通过拉、拨和推等方式分离、疏松粘连情况，使胆囊得以充分暴露。若患者胆囊出现严重水肿和充血症状，且胆囊张力比较高时，则需要从剑突下置入穿刺针，将胆汁彻底吸出，以起到减压效果。解剖操作的重点在于辨认胆囊壶腹、胆总管、肝总管与胆囊管等。手术操作人员需使用弹簧钳将胆囊壶腹钳住，之后应用电钩进行分离解剖处理[3]。首先对胆囊前三角区进行解剖，以保证胆总管与肝总管充分暴露; 之后再对胆囊后三角进行解剖，以确定胆总管和肝总管的位置。将胆囊管与胆囊动脉分离出，并使用生物夹进行夹闭与切断处理。当无法分离胆囊三角区域时，则需对胆囊进行逆行切除处理。左手使用弹簧钳将胆囊底部夹住，同时使用电钩于肝下缘1 cm位置，将胆囊浆膜组织切开，确保胆囊浆膜组织形成张力，对胆囊床进行分离处理。若患者手术期间出现大量出血情况，则需应用吸引器进行推吸处理，并使用小纱布进行止血处理。分离过程中，需确保与胆囊壁相贴合，在遇到大组织时，应当确保其无重要血管通过。当遇到胆囊动脉大血管时，则应采用生物夹进行夹闭之后，再进行电凝处理[4]。在此期间应避免损伤胆囊管，切除胆囊后需及时进行止血处理。患者炎症比较严重时，应常规放置引流管。
1.3 统计学分析
本研究数据采用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料(x±s)采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗效果
观察组患者的治疗总有效率为93.75%(15/16), 其中显效5例，有效10例，无效1例; 对照组患者的治疗总有效率为62.50%(10/16), 其中显效3例，有效7例，无效6例。观察组患者的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.2 手术相关指标
对照组患者的术中出血量多于观察组，手术时间、住院时间长于观察组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者手术相关指标比较(x±s)组别 n 术中出血量/mL 手术时间/min 住院时间/d 对照组 16 135.27±17.94 165.66±23.42 14.23±2.21 观察组 16 71.34±10.69* 121.36±17.51* 5.31±1.64* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
胆囊炎的发病率呈逐年上升趋势。腹腔镜胆囊切除术不会对胆囊炎患者造成较大损伤，且手术操作视野范围大，能够促进患者术后恢复，已经成为临床治疗胆囊结石和胆囊炎患者的最常应用的方式[5]。然而，由于急性胆囊炎患者三角解剖区水肿、血肿情况比较严重，且通过正常解剖结构无法清晰辨认，增大了手术治疗难度，因此在手术治疗过程中需做好相关处理。腹腔镜胆囊切除术的手术操作人员应熟悉胆囊部位的解剖学知识，掌握腹腔镜操作技术与方法，并在手术治疗前对患者的临床资料进行分析，做好体格检查，以便在手术过程中能够正确分离和解剖壶腹、胆总管、肝总管与胆囊管等部位，提升手术成功率[6]。
对急性胆囊炎患者实施腹腔镜胆囊切除术治疗时，应当注重术前体格检查和辅助性检查。急性胆囊炎患者均伴有右上腹持续性疼痛，部分患者还会出现右肩背部和腰背部疼痛，体格检查提示胆囊触痛征为阳性。若患者表现出右上腹充实感，则提示炎症反应加剧，且胆囊与周边组织粘连严重。磁共振胰胆管造影观察到患者胆囊周边存在双边影，且周边存在水肿带，表示手术操作难度大，需做好术前准备[7]。针对术前胆红素水平比较高的患者，尤其是直接胆红素异常增高的患者，不仅需进行超声检查，还需进行磁共振胰胆管造影检查，以确保患者肝外胆道梗阻症状。若患者出现皮肤黄染征象，则应做好常规检查。通过B超检查提示胆囊内存在细小结石或充满结石时，在手术治疗期间必须操作，避免导致胆囊破坏，防止手术期间取石步骤的繁琐性。
急性胆囊炎发病后，当确定患者无手术禁忌证、麻醉禁忌证时，则需实施腹腔镜探查。通常情况下，急性胆囊炎患者在发病后72 h接受腹腔镜胆囊切除术治疗的效果最佳[8]。由于胆囊炎症反应，出现炎性水肿症状，且此时胆囊与周边组织粘连性比较弱，解剖层次明显，能够使胆囊壶腹充分暴露，辨认壶腹、胆总管、肝总管与胆囊管等部位的难度比较小，可顺利切除胆囊，因此腹腔镜胆囊切除术治疗的安全性比较高。急性胆囊炎患者发病时间大于72 h时，会加剧胆囊粘连程度，此时胆囊壁组织松脆，抓提难度比较大，且术中容易发生大量出血征象，壶腹、胆总管、肝总管与胆囊管等部位解剖难度加大，此时不建议实施腹腔镜胆囊切除术治疗[9]。但需注意的是，若急性胆囊炎患者接受抗感染治疗，且右上腹无充实感，即使发病时间大于72 h, 仍然可以接受腹腔镜胆囊切除术治疗。
在腹腔镜胆囊切除术治疗过程中，不可固执地选择三孔式腹部戳口方式。常规操作方法下，在脐部位上选择戳口位置，建立二氧化碳气腹，并且置入腹腔镜进行探查，探查胆囊位置、肝脏位置、肝圆韧带位置等，之后再明确右肋缘下戳口、剑突下戳口位置，这样能够确保手术操作人员处于比较舒适的位置，便于手术护理人员的操作配合，确保腹腔镜胆囊切除术成功实施[10]。对急性胆囊炎患者进行腹腔镜胆囊切除术治疗时，应当做好手术器械准备，常规准备电钩、穿刺吸引管、吸引器、分离钳等器械，选择30°腔镜。行腹腔镜探查时，如观察到胆囊包裹严重，则需使用电钩进行拨、推分离操作。对于一般包裹粘连情况，分离难度比较小[11]。行电凝切断处理时，首先应当明确胆囊壶腹部位，使用弹簧钳进行牵引处理。若患者胆囊肿胀比较严重，则需通过穿刺吸引减压处理，将胆囊前三角区与后三角区得以充分暴露，当患者炎症渗出液比较多时，则需使用吸引器将三角区进行钝性分离[12]。针对胆囊壶腹膨大且存在结石的患者，则可将胆囊壶腹切开，之后取出结石并进行分离处理。在进行胆总管、肝总管、胆囊管解剖分离时，应当确保其骨骼化，靠近胆囊壁分离胆囊，即使损伤胆囊也不能损伤胆囊床，防止发生副损伤和出血症状，操作期间注重辨认和保护重要管道[13]。在手术探查过程中，若发现患者胆囊三角区粘连比较严重，则需要结合顺行与逆行方式，对壶腹部和胆囊管进行解剖[13]。在整个操作过程中，应当确保器械在视野范围内操作，电凝操作期间避免对胃肠道造成损伤。在腹腔镜胆囊切除术治疗期间，术中出血也会增大操作难度。将胆囊动脉分离之后，使用钛夹夹闭止血，防止胆囊剥离时发生创面出血问题[14]。由于胆囊动脉后支常见出血情况，在处理时可应用纱布进行压迫止血处理，在明确出血动脉之后，使用钛夹夹闭。如采用电凝止血处理胆囊床出血的效果不理想，则继续使用纱布进行压迫止血处理。为避免手术操作期间出现重复电凝止血处理，必须注重出血症状的针对性处理，以免加剧术中出血征象。对于手术操作难度比较大的患者，则应当及时转为开腹手术[15]。大量手术治疗经验显示，当手术操作人员犹豫是否继续进行腹腔镜胆囊切除术治疗或应当转为开腹手术时，则为开腹手术治疗的最佳时机。在手术操作过程中，术者应按照患者实际情况考虑是否放置引流管。放置引流管不仅能够观察引流液的量和性质，了解患者病情恢复情况，还能及时将腹腔内的渗出血和炎性渗出液引流到体外，降低术后感染的发生率。在急性胆囊炎手术治疗过程中，若发现患者有严重粘连情况，且胆囊床渗血比较多时，术后应当常规放置引流管。
综上所述，采用急诊腹腔镜胆囊切除术治疗急性胆囊炎患者的有效性和安全性均比较高。对急性胆囊炎患者实施急诊腹腔镜胆囊切除术时，必须合理选择手术治疗时机，且手术操作人员必须掌握急诊腹腔镜胆囊切除术的操作技巧，以提升手术成功率。
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图 1 “DZSM-活性成分-CHD靶点”网络图
深蓝色节点为中药，紫色节点为灯盏细辛活性化合物，黄色节点为人参活性化合物，粉色节点为五味子活性化合物，浅蓝色节点为麦冬活性化合物，绿色节点为靶点，红色字体为多味中药共有成分。
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图 5 野黄芩苷体外缓解CHD的靶点验证
A: NO含量; B: AKT mRNA表达; C: AKT蛋白表达; D: p-AKT蛋白表达。与模型组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与空白组比较, ## P < 0.01。
表 1 qRT-PCR引物序列
基因 上游引物(5′→3′) 下游引物(5′→3′) AKT GGACTACTTGCACTCCGAGAAG CATAGTGGCACCGTCCTTGATC GAPDH GTGGGAATGGGTCAGAAGGA CTTCTCCATGTCGTCCCAGT AKT: 丝氨酸/苏氨酸激酶。 
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表 2 DZSM活性化合物
英文名 中文名 CAS号 植物 2, 6-Dimethoxybenzoic acid 2, 6-二甲氧基苯甲酸 1466-76-8 灯盏细辛 6-Hydroxykaempferol 6-羟基山奈酚 4324-55-4 灯盏细辛 Apigenin 芹菜素 520-36-5 灯盏细辛 Baicalein 黄芩素 491-67-8 灯盏细辛 Caffeic acid 咖啡酸 331-39-5 灯盏细辛 Catechol 邻苯二酚 120-80-9 灯盏细辛 Cedar acid 丁香酸 530-57-4 灯盏细辛 Cinnamic Acid 肉桂酸(反式) 621-82-9 灯盏细辛 Esculetin 秦皮乙素 305-01-1 灯盏细辛 Ferulic acid 阿魏酸 1135-24-6 灯盏细辛 Formononetin 芒柄花黄素 485-72-3 灯盏细辛 Gallic acid 没食子酸 149-91-7 灯盏细辛 Isoliquiritigenin 异甘草素 961-29-5 灯盏细辛 Isoscopoletin 异东莨菪内酯 776-86-3 灯盏细辛 Kaempferol 山奈酚 520-18-3 灯盏细辛、人参 Luteolin 木犀草素 491-70-3 灯盏细辛 Naringenin 柚皮素 480-41-1 灯盏细辛 p-Coumaric acid 对香豆酸 501-98-4 灯盏细辛 p-Hydroxybenzoic acid 对羟基苯甲酸 99-96-7 灯盏细辛 Protocatechuic acid 原儿茶酸 99-50-3 灯盏细辛、五味子 Quercetin 槲皮素 117-39-5 灯盏细辛 Scopoletol 东莨菪内酯 92-61-5 灯盏细辛 Scutellarin 野黄芩苷 27740-01-8 灯盏细辛 Scutellarein 野黄芩素 529-53-3 灯盏细辛 N-p-Coumaroyltyramine N-对反式香豆酰酪胺 36417-86-4 麦冬 Oleanolic Acid 齐墩果酸 508-02-1 麦冬 Ophiopogonin D 麦冬皂苷D 945619-74-9 麦冬 9-Hexadecenoic acid 9-十六烯酸 10030-73-6 人参 Cedrol 雪松醇 77-53-2 人参 Ginsenoside Rb1 人参皂苷Rb1 41753-43-9 人参 Ginsenoside Rb2 人参皂苷Rb2 11021-13-9 人参 Ginsenoside Re 人参皂苷Re 51542-56-4 人参 Ginsenoside Rg1 人参皂苷Rg1 22427-39-0 人参 Ginsenoside Rg3 人参皂苷Rg3 38243-03-7 人参 Ginsenoside Rg5 人参皂苷Rg5 186763-78-0 人参 Ginsenoside Rk1 人参皂苷Rk1 494753-69-4 人参 Malvic acid — 503-05-9 人参 Nepetin 泽兰黄酮 520-11-6 人参 Niacin 烟酸 59-67-6 人参 Palmitic acid 棕榈酸 57-10-3 人参 Pentadecylic acid 十五烷酸 1002-84-2 人参 Sallcylic acid 水杨酸 69-72-7 人参 Succinic Acid 琥珀酸 110-15-6 人参 Vitamin H 吡哆素 22879-79-4 人参 Tridecanoic acid 十三烷酸 638-53-9 人参 Deoxygomisin A 戈米辛N 69176-52-9 五味子 Gomisin L1 R(+)-戈米辛M1 82467-50-3 五味子 Gomisin L2 — 82425-44-3 五味子 Longispinogenin — 465-94-1 五味子 Nonylphenol 对壬基酚 104-40-5 五味子 Nordihydroguaiaretic Acid 马索罗酚 27686-84-6 五味子 Psilostachyin A — 3533-47-9 五味子 Schisandrin 五味子醇甲 7432-28-2 五味子 Schisandrin B 五味子乙素 61281-37-6 五味子 Schisanhenol B 五味子酚乙 102681-52-7 五味子 Schizandrin C 五味子丙素 61301-33-5 五味子
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表 3 DZSM治疗CHD的核心靶点
基因名 节点度值 中介中心性 接近中心性 邻域连通性 AKT1 78 0.157 674 9 0.683 673 5 21.54 SRC 56 0.054 896 3 0.598 214 3 25.89 PPARG 55 0.071 025 9 0.595 555 6 23.16 EGFR 54 0.046 872 0 0.590 308 4 25.48 ESR1 52 0.083 235 2 0.585 152 8 23.73 PTGS2 52 0.053 084 9 0.590 308 4 25.54 SIRT1 50 0.043 275 1 0.580 086 6 25.84 MAPK1 44 0.034 526 5 0.558 333 3 26.55 MMP9 43 0.038 211 2 0.565 400 8 28.19 PPARA 40 0.036 245 2 0.556 016 6 24.53 AKT1: AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1; SRC: 原癌基因SRC; PPARG: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ; EGFR: 表皮生长因子受体; ESR1: 雌激素受体1; PTGS2: 前列腺素内过氧化物合成酶2; SIRT1: 沉默信息调节因子1; MAPK1: 丝裂原活化蛋白激酶1; MMP9: 基质金属蛋白酶9; PPARA: 过氧化物酶体增殖物激活受体α。
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