Diagnostic value of serum cysteine protease inhibitor S in patients with gastric cancer
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摘要:目的
探讨血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂S(CST4)在胃癌患者中的表达水平及其诊断价值。
方法回顾性分析115例主诉胃部不适疑似胃癌患者的临床资料, 并将其分为胃良性病组(n=50)、胃癌前病变组(n=26)和胃癌组(n=39)。分析3组血清CST4、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原72-4(CA72-4)水平。比较CST4在3组中的阳性率。采用二元Logistic回归分析法筛选胃癌发生的独立危险因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估CST4在胃癌诊断中的价值。
结果胃良性病组CST4阳性率为6.00%(3/50), 胃癌前病变组CST4阳性率为30.77%(8/26)，胃癌组CST4阳性率为66.67%(26/39)。胃癌组CST4阳性率高于胃癌前病变组、胃良性病组，差异有统计学意义(P < 0.05)。二元Logistic回归分析结果显示，高龄、高水平血清CST4、高水平CEA是胃癌发生的独立危险因素(P < 0.05)。CST4单独诊断胃癌的曲线下面积为0.847(95%CI: 0.760~0.934), 最佳截断值为94.6 U/mL, 约登指数为0.638, 敏感度为71.8%, 特异度为92.0%。CST4、年龄和CEA联合诊断胃癌的曲线下面积为0.959(95%CI: 0.919~0.992), 敏感度为94.9%, 特异度为86.0%。
结论CST4作为一种新型血清学指标，在胃癌辅助诊断中具有较高的应用价值。
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关键词:
- 胃癌 /
- 胃癌前病变 /
- 半胱氨酸蛋白酶抑制剂S /
- 糖类抗原 /
- 诊断效能
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression level and diagnostic value of serum cysteine protease inhibitor S (CST4) in patients with gastric cancer.
MethodsClinical data of 115 patients with suspected gastric cancer who complained of gastric discomfort were retrospectively analyzed, and they were divided into benign disease group (n=50), precancerous disease group (n=26) and gastric cancer group (n=39). The levels of serum CST4, carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) and carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4) were analyzed in the three groups. The positive rates of CST4 among the three groups were compared. Binary Logistic regression analysis was used to screen for independent risk factors for gastric cancer occurrence. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the diagnostic value of CST4 in gastric cancer.
ResultsThe positive rate of CST4 was 6.00% (3/50) in the benign gastric disease group, 30.77% (8/26) in the gastric precancerous lesion group, and 66.67% (26/39) in the gastric cancer group. The positive rate of CST4 in the gastric cancer group was higher than that in the gastric precancerous lesion group and the benign gastric disease group(P < 0.05). The results of binary Logistic regression analysis showed that advanced age, high levels of serum CST4 and high levels of CEA were independent risk factors for gastric cancer occurrence (P < 0.05). The area under the curve (AUC) for CST4 alone in diagnosing gastric cancer was 0.847 (95%CI, 0.760 to 0.934), with an optimal cutoff value of 94.6 U/mL, the Youden index of 0.638, sensitivity of 71.8%, and specificity of 92.0%. The AUC for the combined diagnosis of gastric cancer using CST4, age and CEA was 0.959 (95%CI, 0.919 to 0.992), with sensitivity of 94.9% and specificity of 86.0%.
ConclusionAs a novel serum marker, CST4 has high predictive value in the auxiliary diagnosis of gastric cancer.
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创伤性骨折是临床最常见的骨折类型，多为突然发生且由外伤暴力所致，此类骨折易引起伤侧肌腱、神经及血管损伤，使术后骨折端愈合难度增加[1-2]。创伤性骨折发生后，虽及时经手术治疗，但部分患者术后4个月骨折端仍未能完全愈合或者愈合质量不佳，严重降低其生活质量并影响远期社会功能。表皮生长因子(EGF)、血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)可影响骨折愈合[3-4], 较多学者猜测检测其水平可能是早期预测远期骨折愈合质量的有效手段之一，但目前相关研究较少。本研究检测不同预后的创伤性骨折患者血清EGF、VCAM-1水平的差异，探讨其水平与术后远期骨折端骨密度及骨代谢的内在联系，旨在为日后同类患者的骨折愈合质量早期评估寻找简便、可靠的手段。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年8月—2019年1月本地区收治的创伤性骨折患者158例作为研究对象，根据术后4个月骨折端愈合情况分为正常愈合组117例和延迟愈合组41例。纳入标准: 具有明确创伤性骨折病史，且骨折发生至入院时间间隔≤4 h者; 首次发生创伤性骨折者; 心、肝、肾功能基本正常者; 签署知情同意书者。排除标准: 病理性骨折者; 合并严重骨质疏松症者; 多发性骨折者; 合并其他组织脏器严重创伤者。本研究获得医院伦理委员会批准。2组患者基础资料见表 1。
表 1 2组患者基础资料比较(x±s)一般资料 分类 正常愈合组(n=117) 延迟愈合组(n=41) χ2 P 性别 男 60 22 0.069 0.793 女 57 19 年龄/岁 40.71±8.54 41.10±8.23 0.254 0.400 骨折位置 上肢骨折 40 12 χ2=0.874 0.832 下肢骨折 39 13 脊柱骨折 24 9 骨盆骨折 14 7 致伤原因 车祸伤 56 22 χ2=0.814 0.666 坠落伤 38 10 打击伤 23 9 合并症 高血压 27 9 χ2=0.022 0.882 糖尿病 15 4 χ2=0.269 0.604 生活习惯 吸烟 49 20 χ2=0.588 0.443 饮酒 63 24 χ2=0.270 0.603 手术部位 上肢或颈肩 40 12 χ2=0.874 0.832 下肢或腰髋部 77 29 手术时间 ＜90 min 32 10 χ2=0.705 0.832 90~180 min 48 20 ＞180 min 37 11 手术类型 开放性骨折内固定术 41 15 χ2=0.340 0.859 闭合性骨折内固定术 76 26 1.2 方法
术后24 h, 抽取2组患者空腹外周静脉血3.0 mL, 分离血清后采用酶联免疫吸附法检测EGF、VCAM-1水平。术后4个月，同样采集2组患者外周静脉血血清标本，采用放射免疫法检测骨代谢指标，包括骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(PⅠNP)、骨抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP-5b)、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX)。术后4个月，采用双能X线骨密度仪测定2组患者的骨密度值。
1.3 统计学方分析
使用软件SPSS 21.0对数据进行分析。计数资料以[n(%)]表示, 2组间比较采用卡方检验; 计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验。数据间相关性分析采用Pearson检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组EGF、VCAM-1水平
术后24 h, 延迟愈合组患者血清EGF水平为(0.57±0.07) ng/mL, 低于正常愈合组的(0.92±0.14) ng/mL, 差异有统计学意义(P＜0.05); 延迟愈合组患者血清VCAM-1水平为(549.27±68.30) ng/mL, 高于正常愈合组的(400.81±45.79)ng/mL, 差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.2 2组骨密度值
术后4个月，延迟愈合组患者骨密度值为(0.54±0.07), 低于正常愈合组的(0.62±0.09), 差异有统计学意义(P＜0.05)。
2.3 2组骨代谢指标水平
术后4个月，延迟愈合组患者血清BGP、BALP、PⅠNP水平低于正常愈合组患者, TRACP-5b、CTX水平高于正常愈合组患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 2组患者血清骨代谢指标水平比较(x±s)ng/mL 组别 n BGP BALP PⅠNP TRACP-5b CTX 正常愈合组 117 28.49±4.15 17.22±2.09 38.46±5.12 3.99±0.42 8.94±0.96 延迟愈合组 41 20.77±3.56* 13.17±1.54* 27.50±4.37* 4.57±0.61* 11.85±1.93* BGP: 骨钙素; BALP: 骨碱性磷酸酶; PⅠNP: Ⅰ型前胶原氨基端原肽; TRACP-5b: 骨抗酒石酸酸性磷酸酶;
CTX: Ⅰ型胶原交联羧基末端肽。与正常愈合组比较, *P＜0.05。2.4 相关性分析
创伤性骨折患者术后24 h血清EGF水平与术后4个月的骨密度值呈正相关(P＜0.05), 与术后4个月的血清BGP、BALP、PⅠNP水平呈正相关(P＜0.05), 与TRACP-5b、CTX水平呈负相关(P＜0.05)。术后24 h血清VCAM-1水平与术后4个月的骨密度值呈负相关(P＜0.05), 与术后4个月的血清BGP、BALP、PⅠNP水平呈负相关(P＜0.05), 与TRACP-5b、CTX水平呈正相关(P＜0.05)。见表 3。
表 3 创伤性骨折患者血清EGF、VCAM-1水平与骨密度、骨代谢的相关性分析指标 EGF VCAM-1 r P r P 骨密度值 0.703 ＜0.001 -0.599 0.013 BGP 0.684 ＜0.001 -0.692 ＜0.001 BALP 0.578 0.018 -0.715 ＜0.001 PⅠNP 0.709 ＜0.001 -0.662 0.007 TRACP-5b -0.675 0.004 0.591 0.014 CTX -0.586 0.017 0.627 0.011 EGF: 表皮生长因子; VCAM-1: 血管细胞黏附因子-1;
BGP: 骨钙素; BALP: 骨碱性磷酸酶;
PⅠNP: Ⅰ型前胶原氨基端原肽;
TRACP-5b: 骨抗酒石酸酸性磷酸酶;
CTX: Ⅰ型胶原交联羧基末端肽。3. 讨论
EGF在创伤性骨折愈合过程中发挥重要作用，可促进胶原、非胶原及细胞外基质合成，最终使骨折愈合[5-7]。EGF主要由单核巨噬细胞、炎症细胞等分泌，可刺激间充质细胞聚集增殖以及血管新生，使肉芽组织内的成纤维细胞大量合成胶原纤维、连接骨折两端，并促使其愈合。EGF在骨折后2周内分泌最旺盛，可直接影响成骨细胞活性。VCAM-1是一类作用于细胞间、细胞外基质的黏附因子，可促进骨折端的炎症细胞聚集并加重局部炎症损伤。同时有研究[8-10]证实，局部过度表达的VCAM-1可诱导损伤局部血管内白细胞附壁，影响局部微循环，并进一步导致骨折局部血供异常，导致骨折愈合困难。本研究中，延迟愈合组患者术后24 h血清EGF水平较低，而VCAM-1水平较高，与上述EGF、VCAM-1的临床作用吻合，说明其异常表达参与骨折愈合延迟过程。
本研究中，延迟愈合组患者骨折端骨密度较低，与该处成骨不足直接相关。进一步相关性分析发现，创伤性骨折患者术后24 h血清EGF水平与骨折端骨密度值呈正相关, VCAM-1水平与骨折端骨密度值呈负相关，表明术后早期高水平的EGF可促进创伤性骨折患者的骨折愈合，而VCAM-1发挥相反作用。骨折愈合是成骨细胞、破骨细胞相互作用的一个过程，愈合骨折质量较高者一般成骨细胞功能活跃，且破骨细胞相对抑制[11-12]。BGP、BALP、PⅠNP均是临床最常用的反映成骨细胞活性的血清指标，由成骨细胞分泌，其具体水平与细胞功能呈正相关[13-15]。TRACP-5b、CTX主要由破骨细胞分泌，且能反映该细胞活跃程度，在骨折愈合障碍患者中TRACP-5b、CTX表达量相对较高[16-17]。本研究表明，延迟愈合组患者术后4个月血清BGP、BALP、PⅠNP水平较低，而TRACP-5b、CTX水平较高，说明该组患者存在成骨细胞活跃程度不足以及破骨细胞过度活跃的情况。相关性分析发现，创伤性骨折患者术后24 h血清EGF水平与BGP、BALP、PⅠNP水平呈正相关，与TRACP-5b、CTX水平呈负相关; 而VCAM-1水平与BGP、BALP、PⅠNP水平呈负相关，与TRACP-5b、CTX水平呈正相关，说明低表达的EGF及高表达的VCAM-1可通过影响成骨/破骨细胞功能，进而抑制正常骨代谢过程，从而导致骨折愈合缓慢，甚至不愈合。
综上所述，在创伤性骨折患者中，骨折愈合延迟者术后早期血清EGF水平较低, VCAM-1水平较高。早期检测血清EGF、VCAM-1水平可能在预测创伤性骨折患者远期骨折愈合质量方面具有一定价值，但还需进一步研究明确。
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表 1 3组患者一般资料及实验室指标比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
一般资料 胃癌组(n=39) 胃癌前病变组(n=26) 胃良性病组(n=50) 年龄/岁 70.28±7.80*# 60.38±10.53 54.98±11.94 男性 28(71.79)* 18(69.23)* 19(38.00) CST4/(U/mL) 134.69(61.96, 201.11)* 81.63±51.06* 41.81(27.90, 54.85) CEA/(ng/mL) 3.62(2.54, 12.69)*# 1.79(1.40, 2.75) 1.88(1.42, 2.43) CA19-9/(U/mL) 45.92(6.25, 418.42)*# 4.28(2.46, 14.53) 6.83(3.23, 14.64) CA72-4/(U/mL) 3.10(1.85, 27.49)*# 1.39(0.41, 3.33) 1.59(0.60, 2.49) CST4: 半胱氨酸蛋白酶抑制剂S; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类抗原19-9; CA72-4: 糖类抗原72-4。
与胃良性病组比较, * P < 0.05, 与胃癌前病变组比较, #P < 0.05。
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表 2 CST4与传统肿瘤标志物阳性率比较[n(%)]
指标 胃良性病组(n=50) 胃癌前病变组(n=26) 胃癌组(n=39) CST4阳性 3(6.00) 8(30.77) 26(66.67) CEA阳性 1(2.00) 2(7.69)* 17(43.59)* CA19-9阳性 1(2.00) 0* 21(53.85)* CA72-4阳性 1(2.00) 3(11.54)* 12(30.77)* 与CST4比较, * P < 0.05。
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表 3 胃癌危险因素的二元Logistic回归分析结果
因素 SE Walds P OR(95%CI) 年龄 0.044 5.124 0.024 1.104(1.013~1.204) 性别 0.848 0.109 0.742 1.323(0.251~6.965) CST4 0.009 4.440 0.035 1.018(1.001~1.036) CEA 0.293 3.861 0.049 1.777(1.001~3.154) CA19-9 0.010 0.265 0.607 1.005(0.986~1.025) CA72-4 0.055 1.236 0.266 1.063(0.954~1.184) 常数 3.085 11.589 0.001 —
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表 4 年龄、CST4和CEA单独及联合应用对胃癌的诊断效能
指标 曲线下面积 截断值 敏感度/% 特异度/% P CST4 0.847 94.6 U/mL 71.8 92.0 < 0.001 CEA 0.810 2.4 ng/mL 79.5 74.0 < 0.001 年龄 0.860 62.0岁 82.1 22.0 < 0.001 联合 0.959 — 94.9 86.0 < 0.001
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