Efficiency analysis of tripterygium glycosides combined with alprostadil in the treatment of patients with diabetic nephropathy
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摘要:目的 观察雷公藤多甙联合前列地尔治疗糖尿病肾病(DN)患者的疗效。方法 将115例DN患者分为3组。3组患者均接受常规治疗，对照A组(n=36)加用前列地尔，对照B组(n=38)加用雷公藤多甙，联合组(n=41)加用雷公藤多甙及前列地尔。治疗3个月后，比较3组临床疗效、肾功能指标[24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)与肌酐清除率(Ccr)]、免疫失衡状况[调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞17(Th17)细胞比率, Th17与Treg比值(Th17/Treg)]、炎性介质[高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、细胞黏附分子-1(ICAM-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)]和不良反应。结果 治疗3个月后，联合组UAER、24 h尿蛋白定量、Th17细胞比率、Th17/Treg以及血清ICAM-1、TGF-β1、HMGB1含量低于对照A组、B组, Ccr、Treg细胞比率、客观缓解率高于对照A组、B组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 雷公藤多甙联合前列地尔治疗DN安全、有效，能够减轻炎性反应，纠正免疫失衡，改善肾功能。Abstract:Objective To observe the effect of tripterygium glycosides combined with alprostadil in the treatment of patients with diabetic nephropathy (DN).Methods Totally 115 patients with DN were divided into three groups. All the patients received routine treatment, the control group A (n=36) was treated with alprostadil, the control group B (n=38) was treated with tripterygium glycosides, and the combined group (n=41) was treated with tripterygium glycosides and alprostadil. After 3 months of treatment, the clinical efficacy, renal function indexes [24 h urinary protein quantification, urinary albumin excretion rate (UAER) and creatinine clearance rate (Ccr)], immune imbalance [cell ratios of regulatory T cell (Treg) and helper T cell 17 (Th17) and ratio of Th17 to Treg (Th17/Treg)], inflammatory mediators [high mobility group protein B1 (HMGB1), cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) and transforming growth factor β1 (TGF-β1)] and adverse reactions were compared among the three groups.Results After 3 months of treatment, UAER, 24 h urinary protein quantification, Th17 cell ratio, Th17/Treg, serum ICAM-1, TGF-β and HMGB1 in the combined group were significantly lower than those in the control groups A and B, while the Ccr, Treg cell ratio and objective remission rate were significantly higher than those in control groups A and B (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups (P>0.05).Conclusion Tripterygium glycosides combined with alprostadil is safe and effective in the treatment of DN, which can alleviate inflammatory reaction, correct immune imbalance and improve renal function.
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糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者的常见并发症，其发病具有隐匿性，治疗不及时可导致持续进展而出现肾小球高滤过率，肾功能呈进行性恶化，最终可发展为终末期肾病(ESRD)，严重威胁患者生命安全[1-2]。研究[3]证实，免疫损伤、炎性反应在DN形成中发挥关键的作用，可导致患者肾功能不断恶化。雷公藤多甙在免疫抑制、炎症抑制等方面发挥着关键作用，可有效治疗原发性肾小球疾病。前列地尔具有活血的效能，可以有效抑制细胞因子的产生及活性，减轻肾脏炎性反应程度，保护和改善肾功能。本研究从免疫失衡、炎性反应机制的角度分析雷公藤多甙联合前列地尔治疗DN的效果，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 临床资料
选取本院2017年1月—2019年1月收治的115例糖尿病患者为研究对象。纳入标准: ①患者均满足《中国肾脏病学(下册) 》[4]中DN诊断标准, Mogensen分期达到Ⅲ~Ⅳ期; ②血糖控制平稳者; ③患者或其家属自愿签署知情同意书。排除标准: ①合并泌尿系统感染者; ②合并心、肝等脏器功能不全者; ③合并肾脏肿瘤者; ④合并血液系统或自身免疫性疾病者; ⑤过敏体质或不宜接受本研究所用药物者; ⑥入组前4周内采用抗氧化剂等其他影响研究药物治疗效果者; ⑦急、慢性感染性疾病者。将115例患者随机分出对照A组(n=36)、对照B组(n=38)、联合组(n=41)。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。本研究经医院伦理委员会批准，患者与家属均知情同意并签署知情同意书。
表 1 3组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 对照A组(n=36) 对照B组(n=38) 联合组(n=41 性别 男 22(61.11) 23(60.53) 25(60.98) 女 14(38.89) 15(39.47) 16(39.02) 年龄/岁 56.59±4.27 56.21±5.24 57.89±5.01 糖尿病病程/年 7.94±1.25 7.47±1.36 8.15±1.74 DN病程/年 2.98±1.02 2.87±1.14 3.32±1.03 Mogensen分期 Ⅲ期21(58.33) 22(57.89) 24(58.54) Ⅳ期 15(41.67) 16(42.11) 17(41.46) 合并症 糖尿病视网膜病变 12(33.33) 13(34.21) 15(36.59) 糖尿病周围神经病变 7(19.44) 8(21.05) 9(21.95) 1.2 方法
3组患者均接受常规一体化治疗，包括饮食控制、血压控制、戒烟酒、合理运动以及血糖控制(空腹血糖 < 6.0 mmol/L, 餐后血糖 < 8.0 mmol/L), 治疗方式主要采用口服降糖药，视情况采用胰岛素注射干预。在此基础上，对照A组采用前列地尔(北京泰德制药公司，国药准字H10980024)治疗，将0.01 ng前列地尔与0.1 L生理盐水混匀，低速静脉滴注, 1次/d; 对照B组采用雷公藤多甙(复华药业生产，国药准字Z31020415)治疗, 20 mg/次，口服3次/d; 联合组采用前列地尔联合雷公藤多甙治疗，药物用法、用量与对照A组、B组一致。3组均连续治疗3个月。
1.3 评价标准
① 采集患者空腹状态时的肘静脉血5 mL, 3 000转/min离心10 min, 取离心后血清保存待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、细胞黏附分子-1(ICAM-1)以及转化生长因子-β1(TGF-β1)含量，试剂盒购自Shino-Test公司，具体操作参考试剂说明书进行。比较3组治疗前及治疗3个月后的HMGB1、TGF-β1、ICAM-1水平。②采用FACS Calibur型流式细胞仪(BD公司，美国)测定调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞17(Th17)细胞比率，计算Th17与Treg比值(Th17/Treg)。比较3组治疗前及治疗3个月后的Treg、Th17细胞比率及Th17/Treg。③评估3组患者的临床疗效，分为显效、好转、无效。显效是指症状、体征几乎正常, 24 h尿蛋白定量减少值≥40%; 好转是指症状、体征有所改善，24 h尿蛋白定量减少值为10%~ < 40%; 无效是指24 h尿蛋白定量、症状及体征变化均不明显，甚至更加严重。客观缓解率(ORR)=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。④比较3组治疗前及治疗3个月后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)与肌酐清除率(Ccr)。⑤记录治疗期间的不良反应发生情况，包括肝功能异常、胃肠道症状以及乏力等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0进行数据分析，计量资料采用(x±s)表示，比较采用t检验，计数资料采用[n(%)]表示，比较采用χ2检验，多组间对比分析采用单因素方差分析，不同组别间的比较采用LSD-t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组患者肾功能指标比较
治疗3个月后，联合组UAER、24 h尿蛋白定量低于对照A组、B组, Ccr高于对照A组、B组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组患者肾功能指标比较(x±s)时点 组别 n UAER/(mg/min) 24 h尿蛋白定量/(g/L) Ccr/(mL/min) 治疗前 对照A组 36 160.37±20.42 4.40±0.84 71.35±6.24 对照B组 38 162.28±22.51 4.67±0.90 72.06±7.11 联合组 41 164.15±23.09 4.82±1.01 73.14±8.26 治疗3个月后 对照A组 36 111.48±16.05* 2.84±0.70* 80.59±6.70* 对照B组 38 104.20±13.27* 2.46±0.69* 84.28±7.22* 联合组 41 90.21±12.76 1.91±0.55 90.04±9.13 UAER: 尿白蛋白排泄率; Ccr: 肌酐清除率。与联合组比较, *P < 0.05。 2.2 3组免疫失衡情况比较
治疗3个月后，联合组Th17细胞比率、Th17/Treg低于对照A组、B组, Treg细胞比率高于对照A组、B组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 3组免疫失衡情况比较(x±s)时点 组别 n Th17细胞比率/% Treg细胞比率/% Th17/Treg 治疗前 对照A组 36 1.62±0.55 3.06±0.87 0.53±0.10 对照B组 38 1.73±0.58 3.15±0.92 0.55±0.12 联合组 41 1.80±0.62 3.21±1.13 0.56±0.14 治疗3个月后 对照A组 36 1.24±0.23* 4.03±0.60* 0.28±0.07* 对照B组 38 1.06±0.20* 4.62±0.68* 0.23±0.05* 联合组 41 0.89±0.17 5.27±0.81 0.17±0.04 Th17: 辅助性T细胞17; Treg: 调节性T细胞。与联合组比较, *P < 0.05。 2.3 3组患者疗效比较
联合组客观缓解率高于对照A组、B组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 3组患者疗效比较[n(%)]组别 n 显效 好转 无效 客观缓解 对照A组 36 11(30.56) 14(38.89) 11(30.56) 25(69.44)* 对照B组 38 16(42.11) 12(31.58) 10(26.32) 28(73.68)* 联合组 41 20(48.78) 18(43.90) 3(7.32) 38(92.68) 与联合组比较, *P < 0.05。 2.4 3组炎性反应因子比较
治疗3个月后，联合组血清ICAM-1、TGF-β1、HMGB1含量均低于对照A组、B组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 3组炎性反应因子比较(x±s)时点 组别 n TGF-β1/(pg/L) HMGB1/(pg/L) ICAM-1/(mg/L) 治疗前 对照A组 36 52.39±9.95 17.20±3.51 94.36±10.08 对照B组 38 53.48±11.07 18.14±4.02 96.02±11.24 联合组 41 55.14±12.39 18.93±4.28 97.54±13.07 治疗3个月后 对照A组 36 33.26±7.44* 12.44±3.04* 81.29±8.13* 对照B组 38 26.70±5.81* 10.90±2.19* 74.35±6.25* 联合组 41 20.21±5.06 8.71±1.43 68.33±5.59 TGF-β1: 转化生长因子-β1; HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; ICAM-1: 细胞黏附分子-1。与联合组比较, *P < 0.05。 2.5 3组炎性反应因子比较
3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 6。
表 6 3组不良反应比较[n(%)]组别 n 胃肠道反应 肝功能异常 乏力 合计 对照A组 36 2(5.56) 1(2.78) 1(2.78) 4(11.11) 对照B组 38 1(2.63) 0 2(5.26) 2(5.26) 联合组 41 2(4.88) 1(2.44) 2(4.88) 5(12.20) 3. 讨论
研究[5-6]显示20%~40%的糖尿病患者会出现DN, 而在DN的发展进程中，炎症因子扮演了重要的角色[7]。HMGB1是真核细胞核中分布较为广泛的一类典型非组蛋白，当细胞膜结构受到损害时，坏死细胞和炎性细胞通过被动或主动的方式释放HMGB1并转移至细胞外，导致炎症症状。陈娟等[8]研究证实, HMGB1作为炎症介质或促炎因子参与DN的发病，且随着患者病情加重，血清HMGB1呈明显增长趋势。本研究结果表明, HMGB1与相应受体结合可激活p38MAP信号途径，调节下游的TGF-β1的表达及其生物学效应[9-10]。此外，炎症反应发生时, HMGB1主动分泌增加并激活核因子kB(NF-kB), 使其被磷酸化, NF-kB信号通路启动，进而调节趋化因子、黏附因子与促炎因子的基因表达。
ICAM-1是一类NF-kB下游因子，若信号途径NF-kB活化，其含量会升高[11]。本研究结果表明，治疗3个月后，联合组血清ICAM-1、HMGB1、TGF-B 1含量均低于对照A组、B组，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明雷公藤多甙联合前列地尔可降低DN患者血清TGF-β1、ICAM-1、HMGB1水平，减轻炎性反应程度。分析原因为前列地尔可以扩张肾脏微循环血管，缓解肾脏炎症反应[12], 而雷公藤提取物雷公藤多甙则能够抑制炎症介质的产生和分泌，可抑制巨噬细胞在肾脏中活化、浸润，同时还可降低血管内皮生长因子表达，对炎症因子水平具有下调作用，从而有效缓解肾脏损伤[13]。动物研究[14-15]发现，雷公藤多甙对DN大鼠肾组织信号通路NF-kB的抑制效果存在剂量依赖性，并经由下调肾组织信号途径p38MAP内蛋白p38MAPK表达方式来减弱炎症信号途径活性，改善肾组织炎性损伤。
Treg、Th17均作为CD4+T淋巴细胞发挥着关键的作用, Th17/Treg平衡对炎症、自身免疫起调控作用[16]。目前，研究[17]证实持续免疫炎症为DN发病及病情进展的重要机制。Th17细胞参与肾脏免疫炎性反应，促使巨噬细胞中产生炎性因子，同时还能借助IL-17信号通路实现下游p38MAP、NF-kB炎性通路的激活，促进炎性因子的分泌，加剧炎性反应。Treg细胞能够经由细胞间直接接触的方式释放抑制性细胞因子，从而减弱Th17生物学活性，发挥免疫抑制作用[18]。前列地尔转化自花生四烯酸，药理作用广泛，可扩张静脉与肾动脉，有效抑制血小板聚集，具有改善局部血流动力学、减少活性氧簇(ROS)释放、阻断过氧化反应、保护肾功能等作用[19]。雷公藤多甙主要成分包括雷公藤甲素、乙素、红素等，能够对炎性反应、免疫抑制产生抑制作用，抑制细胞系膜基质增殖，减轻肾损伤。本研究结果显示，治疗3个月后，联合组UAER、24 h尿蛋白定量低于对照A组、B组，Ccr高于对照A组、B组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 提示雷公藤多甙联合前列地尔能够有效改善DN患者肾功能，提高治疗效果。本研究还发现3组不良反应发生率无显著差异，说明雷公藤多甙联合前列地尔的安全性较好。
综上所述，雷公藤多甙联合前列地尔治疗DN安全、有效，能够减轻炎性反应，纠正免疫失衡，改善肾功能。
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表 1 3组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 对照A组(n=36) 对照B组(n=38) 联合组(n=41 性别 男 22(61.11) 23(60.53) 25(60.98) 女 14(38.89) 15(39.47) 16(39.02) 年龄/岁 56.59±4.27 56.21±5.24 57.89±5.01 糖尿病病程/年 7.94±1.25 7.47±1.36 8.15±1.74 DN病程/年 2.98±1.02 2.87±1.14 3.32±1.03 Mogensen分期 Ⅲ期21(58.33) 22(57.89) 24(58.54) Ⅳ期 15(41.67) 16(42.11) 17(41.46) 合并症 糖尿病视网膜病变 12(33.33) 13(34.21) 15(36.59) 糖尿病周围神经病变 7(19.44) 8(21.05) 9(21.95) 
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表 2 3组患者肾功能指标比较(x±s)
时点 组别 n UAER/(mg/min) 24 h尿蛋白定量/(g/L) Ccr/(mL/min) 治疗前 对照A组 36 160.37±20.42 4.40±0.84 71.35±6.24 对照B组 38 162.28±22.51 4.67±0.90 72.06±7.11 联合组 41 164.15±23.09 4.82±1.01 73.14±8.26 治疗3个月后 对照A组 36 111.48±16.05* 2.84±0.70* 80.59±6.70* 对照B组 38 104.20±13.27* 2.46±0.69* 84.28±7.22* 联合组 41 90.21±12.76 1.91±0.55 90.04±9.13 UAER: 尿白蛋白排泄率; Ccr: 肌酐清除率。与联合组比较, *P < 0.05。
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表 3 3组免疫失衡情况比较(x±s)
时点 组别 n Th17细胞比率/% Treg细胞比率/% Th17/Treg 治疗前 对照A组 36 1.62±0.55 3.06±0.87 0.53±0.10 对照B组 38 1.73±0.58 3.15±0.92 0.55±0.12 联合组 41 1.80±0.62 3.21±1.13 0.56±0.14 治疗3个月后 对照A组 36 1.24±0.23* 4.03±0.60* 0.28±0.07* 对照B组 38 1.06±0.20* 4.62±0.68* 0.23±0.05* 联合组 41 0.89±0.17 5.27±0.81 0.17±0.04 Th17: 辅助性T细胞17; Treg: 调节性T细胞。与联合组比较, *P < 0.05。
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表 4 3组患者疗效比较[n(%)]
组别 n 显效 好转 无效 客观缓解 对照A组 36 11(30.56) 14(38.89) 11(30.56) 25(69.44)* 对照B组 38 16(42.11) 12(31.58) 10(26.32) 28(73.68)* 联合组 41 20(48.78) 18(43.90) 3(7.32) 38(92.68) 与联合组比较, *P < 0.05。
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表 5 3组炎性反应因子比较(x±s)
时点 组别 n TGF-β1/(pg/L) HMGB1/(pg/L) ICAM-1/(mg/L) 治疗前 对照A组 36 52.39±9.95 17.20±3.51 94.36±10.08 对照B组 38 53.48±11.07 18.14±4.02 96.02±11.24 联合组 41 55.14±12.39 18.93±4.28 97.54±13.07 治疗3个月后 对照A组 36 33.26±7.44* 12.44±3.04* 81.29±8.13* 对照B组 38 26.70±5.81* 10.90±2.19* 74.35±6.25* 联合组 41 20.21±5.06 8.71±1.43 68.33±5.59 TGF-β1: 转化生长因子-β1; HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; ICAM-1: 细胞黏附分子-1。与联合组比较, *P < 0.05。
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表 6 3组不良反应比较[n(%)]
组别 n 胃肠道反应 肝功能异常 乏力 合计 对照A组 36 2(5.56) 1(2.78) 1(2.78) 4(11.11) 对照B组 38 1(2.63) 0 2(5.26) 2(5.26) 联合组 41 2(4.88) 1(2.44) 2(4.88) 5(12.20)
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