Application of different preprotein converting subtilisin/kexin type 9 inhibitors in hypercholesterolemia
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摘要:目的
探讨不同前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂(PCSK9)在高胆固醇血症(FH)中的应用价值。
方法经倾向性匹配评分排除性别、年龄等基线资料混杂因素后, 将82例FH患者依照使用的PCSK9抑制剂分为阿利西尤组和依洛尤组, 每组41例, 且均治疗3个月。比较2组疗效, 治疗前后血脂指标[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(Apo A1)、载脂蛋白B(Apo B)]、冠状动脉血流储备[绝对流量储备(CFR)、相对流量储备(rCFR)、分数流量储备(FFR)]、内皮功能指标[血清一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)、内皮舒张功能(FMD)]以及不良反应。
结果治疗3个月后, 阿利西尤组LDL-C总达标率为97.56 %(40/41), 依洛尤组为92.68 %, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组TG、TC、LDL-C、Apo B及ET-1水平均降低, HDL-C、Apo A1、CFR、rCFR、FFR及NO、FMD水平均升高, 且阿利西尤组TG、TC、LDL-C、Apo B及ET-1水平均低于依洛尤组, HDL-C、Apo A1、CFR、rCFR、FFR及NO、FMD水平均高于依洛尤组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。阿利西尤组不良反应发生率为12.20 %, 依洛尤组不良反应发生率为9.76 %, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论阿利西尤单抗与依洛尤单抗分别联合瑞舒伐他汀治疗FH, 均能有效改善脂代谢、冠状动脉血流储备功能及血管内皮功能, 但阿利西尤单抗效果更佳。
Abstract:ObjectiveTo explore the application value of different preprotein converting subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors in familial hypercholesterolemia(FH).
MethodsPatients with FH in our hospital were selected and divided into alirocumab group and evolocumab group according to the different PCSK9 inhibitors after excluding the confounding factors of baseline data such as gender and age by propensity score matching, 41 patients in each group were matched. Both groups were treated for 3 months. The therapeutic effect, and blood lipids levels[triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) index, apolipoprotein A1 (Apo A1), apolipoprotein B (Apo B)], coronary flow reserve[absolute coronary flow reserve (CFR), relative coronary flow reserve (rCFR), fractional flow reserve (FFR)], endothelial function indicators[serum nitric oxide (NO), endothelin-1 (ET-1), flow mediated dilatation (FMD)]and adverse reactions before and after treatment were compared between both groups.
ResultsAfter three months of treatment, the overall standardized rate of LDL-C in the alirocumab group was 97.56 % (40/41), and 92.68 % in the evolocumab group, but there was no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). After treatment, the levels of TG, TC, LDL-C, Apo B, and ET-1 in both groups decreased, while the levels of HDL-C, Apo A1, CFR, rCFR, FFR, NO, and FMD increased. Additionally, the levels of TG, TC, LDL-C, Apo B, and ET-1 in the alirocumab group were lower than those in the evolocumab group, while the levels of HDL-C, Apo A1, CFR, rCFR, FFR, NO, and FMD were higher, and the differences were statistically significant (P < 0.05). The incidence of adverse reactions was 12.20 % in the alirocumab group and 9.76 % in the evolocumab group, with no statistically significant difference (P>0.05).
ConclusionAlirocumab or evolocumab combined with rosuvastatin in treating FH can effectively improve the lipid metabolism, coronary flow reserve function and vascular endothelial function in the treatment of patients with hypercholesterolemia, but alirocumab has a better effect.
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Keywords:
- alirocumab /
- evolocumab /
- rosuvastatin /
- clinical efficacy /
- blood lipid indicators
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糖尿病是一种高患病率的慢性疾病，已经成为全球性的公共卫生问题，中国成年糖尿病患者中, 90%的患者为2型糖尿病(T2DM)患者[1]。糖尿病一经确诊，患者需遵守一系列严格的糖尿病控制活动，其中绝大部分的管理行为依赖于患者自身监督[2], 即糖尿病自我管理。糖尿病知识(DK)指患者的糖尿病相关健康知识储备水平，DK的积累可敦促患者进行自我管理，是自我管理行为建立的重要条件[3-4]。健康信息素养(HIL)是人们健康决策过程中获取、理解、判断、应用健康信息及相关服务资源的能力，反映了个体从社会健康资源中获益的可能性，即健康素养技能层面的内涵表现。患者对患病过程以及治疗方案的了解程度是影响患者建立自我约束行为的重要因素。研究[5-6]指出，仅通过简单的知识积累不易改变患者的自我管理行为，这与患者是否将健康信息实际应用于健康管理或者健康决策过程有关。本研究评估T2DM患者的HIL、糖尿病知识及自我管理行为现状，探讨HIL在DK储备水平与自我管理行为中的调节作用，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究采用便利抽样法对2018年11月—2019年5月一家三级甲等医院内分泌科住院的352例T2DM患者进行调查。纳入标准: ①年龄≥18岁者; ②符合1999年世界卫生组织(WHO)T2DM的诊断标准[7], 且确诊时间≥6个月者; ③无言语交流障碍，自愿参与本调查者。排除标准: ①处于疾病急性期，酮症酸中毒，严重心、肺功能不全及终末期疾病患者; ②存在认知功能障碍或已被确诊为帕金森综合征、痴呆或失能者。
1.2 调查工具
1.2.1 一般资料调查表
自行编制一般资料调查表，主要包括性别、年龄、文化程度、月收入、病程、并发症和是否曾接受过糖尿病相关健康教育等项目。
1.2.2 健康信息素养自评量表
该量表是由中南大学罗爱静团队基于HIL理论构建概念框架开发的适宜中国居民的HIL自评工具[8-9], 共29个条目，从健康信息认知、获取、评价、应用和道德5个维度评估HIL水平。条目评分均归一化至[0, 1]区间，评分越高说明患者HIL水平越高，评分>60分代表患者HIL处于合格水平。HIL量表及各维度Cronbach′s α系数均>0.7, 信度与效度较好[10]。
1.2.3 糖尿病知识问卷
糖尿病知识问卷(DKT)[11]是由美国密歇根糖尿病研究中心开发的用于评估糖尿病患者知识储备水平的量表，评价内容包括饮食、运动、症状、血糖监测、并发症以及治疗等方面。该问卷共23个问题, 1~14题为糖尿病普适性问题, 15~23题为注射胰岛素问题，每题答对得1分，本研究仅使用前14题。
1.2.4 糖尿病自我管理行为量表
应用2000年修订的糖尿病自我管理行为量表(SDSCA)[12]对患者糖尿病自我管理行为进行评定。该量表共13个条目，包括一般及特殊饮食(各2个条目)、运动(2个条目)、血糖监测(2个条目)、足部护理(2个条目)、药物治疗(2个条目)和吸烟史(1个条目)，主要评估过去1周患者的一般性自我管理活动。本研究将一般、特殊饮食均用于评估受试者饮食现状。中文量表内容效度1.00，各维度Cronbach′s α系数为0.829~0.913。
1.3 资料收集
调查前向患者解释研究目的与意义，研究数据仅为本研究使用，患者签署知情同意书。问卷以患者自填的方式进行，对文化程度低或者不便自填的患者，由研究员逐条朗读、协助填写。问卷当场发放、当场收回，核查填写完整性及真实性。本研究共发放380份问卷，有效回收352份，有效回收率为92.63%。
1.4 统计学方法
采用Epidata 3.1建立本研究数据库并录入数据。采用SPSS 21.0对数据进行统计分析。本研究采用频数及比率(%)描述计数资料; 采用(x±s)描述计量资料; 采用Pearson相关及分层线性回归探讨各变量间的关系。
2. 结果
2.1 T2DM患者人口学资料与疾病相关资料
本研究T2DM患者平均年龄(61.91±12.65)岁, 60岁以上217例(61.65%); 男191例(54.26%), 女161例(45.74%); 平均病程(12.55±8.03)年; 已有糖尿病并发症患者188例，见表 1。
表 1 T2DM患者人口学资料与疾病相关资料指标 例数/例 比率/% 指标 例数/例 比率/% 性别 男 191 54.26 月收入 < 2 000元人民币 83 23.60 女 161 45.74 2 000~ < 5 000元人民币 170 48.30 年龄 ≤29岁 9 2.55 ≥5 000元人民币 99 28.10 30~44岁 24 6.82 健康教育 无 147 41.76 45~59岁 102 28.98 有 205 58.24 60~74岁 168 47.73 病程 < 5年 81 23.01 ≥75岁 49 13.92 5~ < 15年 157 44.60 文化程度 小学及以下 138 39.20 ≥15年 114 32.39 初中 107 30.40 并发症 无 164 46.59 高中或职高 63 17.90 1~2种 139 39.49 大专及以上 44 12.50 ≥3种 49 13.92 2.2 T2DM患者健康信息素养、知识及自我管理
行为评分本研究结果显示, 352例T2DM患者糖尿病知识评分为(6.40±2.40)分, HIL总分为(14.41±2.91)分，自我管理行为总分为(3.53±1.24)分，各维度评分见表 2。
表 2 T2DM患者健康信息素养、糖尿病知识及自我管理行为评分分 项目 评分 糖尿病知识 6.40±2.40 健康信息素养 14.41±2.91 健康信息认知 2.53±0.70 健康信息获取 4.57±2.10 健康信息评价 2.80±0.80 健康信息应用 2.25±0.75 健康信息道德 2.26±0.42 自我管理行为总分 3.53±1.24 饮食 3.61±1.47 运动 3.93±2.53 血糖监测 2.50±2.56 足部护理 1.79±2.40 药物治疗 5.81±1.63 2.3 T2DM患者健康信息素养、知识及自我管理行为相关性分析
本研究结果显示, T2DM患者HIL、知识与自我管理行为均呈正相关，差异有统计学意义(P < 0.01), 见表 3。
表 3 T2DM患者健康信息素养、糖尿病知识及自我管理行为相关性分析(r值)变量 健康信息素养 糖尿病知识 自我管理行为 健康信息素养 1 糖尿病知识 0.573** 1 自我管理行为 0.365** 0.323** 1 **P < 0.01. 2.4 T2DM患者健康信息素养、知识及自我管理行为的分层回归分析
以糖尿病知识为自变量，自我管理行为总分为因变量, HIL为调节变量，进行分层回归分析，观察糖尿病知识对自我管理行为的影响以及HIL的调节作用。进行分层回归前，对相关数据进行中心化处理[13], 再进行4步回归分析: 模型1, 将控制变量人口学资料引入方程; 模型2, 将自变量糖尿病知识引入方程; 模型3, 将调节变量HIL引入方程; 模型4, 将自变量和调节变量交互项引入方程。
该模型多重共线性分析膨胀因子(VIF)均低于10, 说明各变量间不存在多重共线性问题。回归结果显示，糖尿病知识对自我管理行为有正向影响(β=0.276, P < 0.01), HIL对自我管理行为有正向影响(β=0.321, P < 0.01), HIL在糖尿病知识及自我管理行为之间起调节作用(β=-0.180, P < 0.01), 见表 4。
表 4 T2DM患者自我管理行为影响因素分层回归分析(β值)自变量 自我管理行为 模型1 模型2 模型3 模型4 性别 0.131** 0.141** 0.155** 0.156** 年龄 -0.019 -0.035 0.010 0.020 文化程度 0.179** 0.092 0.018 0.019 月收入 0.065 0.009 -0.039 -0.034 健康教育 0.124** 0.077 0.040 0.032 病程 0.047 0.025 0.052 0.056 并发症 0.040 0.033 0.025 0.023 糖尿病知识 0.276** 0.154** 0.221** 健康信息素养 0.321** 0.319** 糖尿病知识×健康信息素养 -0.180** R2 0.08 0.137 0.187 0.215 △R2 0.057 0.050 0.028 F 4.297 6.811 8.760 9.351 **P < 0.01。 根据(变量均值±标准差)结果将本研究的调节变量分为高HIL组和低HIL组，以进一步探讨HIL的调节作用，并绘制糖尿病知识与自我管理行为的交互作用图。HIL在糖尿病知识与自我管理行为关系中起负向调节作用，即HIL水平越高，糖尿病知识对自我管理行为的正向影响越弱(表现为斜率较小)，见图 1。
3. 讨论
本研究显示，T2DM患者HIL评分为(14.41±2.91)分，高于梁玉猛等[14]评测的中年农村居民的HIL水平。本研究仅有20.45%的患者达到合格HIL水平，低于2018年全国居民健康素养监测报告中的27.18% [15], 说明仅有20%左右的T2DM患者意识到健康信息的重要性，能够较好地获取、理解、评价健康信息，最终将信息应用于健康决策过程中。因此，医护人员应尽早制订干预措施，以提高T2DM患者的HIL水平，对HIL较低的患者避免使用医学术语，应采用更通俗易懂、个性化的健康教育方式。T2DM患者糖尿病知识水平评分为(6.40±2.40)分，整体均分未达到及格水平。自我管理行为总平均分为(3.53±1.24)分，整体处于中低水平，其中遵医用药行为评分最高，足部护理评分最低，这与相关研究[16-17]结果基本一致。糖尿病患者自我管理行为执行程度与行为的难易程度、执行代价、执行收益以及患者的重视程度有关，糖尿病足的发生率较低及相关信息了解较少导致患者对足部护理的重视程度较低。患者遵医用药行为较好可能是因为其控制血糖的效果与饮食、运动比较更显著，且目前中国已将常用降糖药物纳入医保报销范围，经济成本低。健康教育者应针对患者自我管理薄弱方面采取干预措施，促进患者自我管理行为建立。
相关性分析结果表明, T2DM患者糖尿病知识与自我管理行为呈正相关，且患者具备足够的糖尿病相关知识，能够促进自我管理行为的执行，与CHEN Q等[18]研究结果一致。T2DM患者进行糖尿病自我管理需要足够的知识，当患者对糖尿病疾病本身及治疗护理方案足够了解时，能够更充分理解各项自我管理行为执行的必要性，在自我管理行为执行方面表现更好。
健康信息素养的内涵包括健康信息认知水平、获取、评价及应用能力。相关性分析显示，HIL对自我管理行为具有正向促进作用，即HIL越高，患者自我管理行为越好。HIL较高说明患者已经意识到健康信息的重要性，能够主动地利用可能的信息来源获取健康信息，并且能够评价信息对自身健康的适用性，做出恰当的健康决策，这一过程能够帮助患者有效避免不必要的自我管理误区，改善自我护理计划的执行情况。研究发现，HIL能够调节糖尿病知识与自我管理行为之间的关系。HIL在糖尿病知识与自我管理行为之间起到了负向增强作用，即当患者HIL水平较低时，糖尿病知识对自我管理行为的促进作用更明显。HIL较低的患者表现为尚未认识到健康信息的重要性，缺乏主动获取健康信息的动机、评价及应用健康信息的能力，这类患者的糖尿病知识依赖于医护人员的健康教育及社区单位的知识普及，这种灌输式教育方式的信息质量及可信性高，患者的依从性更好。当患者HIL较高时，糖尿病知识对自我管理行为的促进作用减弱(斜率变小)，这可能是因为患者获取健康信息的来源更多，进行健康决策时有更多方面的考量，不易通过与医护人员交流、讲座或宣传手册等教育方式而改变自己的行为[19]。高HIL水平的患者对疾病治疗护理方案的理解与判断力较高[20], 尽管患者糖尿病知识积累不足，但在自我管理行为的执行方面表现较好。
综上所述, T2DM患者糖尿病知识水平越高，自我管理行为越好，较好的自我管理行为对改善T2DM患者血糖控制以及延缓并发症的发生、发展有重要意义。对于HIL较低的患者，常规健康教育方式即可提高患者的知识水平，改善自我管理水平，而对于高HIL的T2DM患者，需要针对性地给予基于数据、证据的具有说服力的教育方式与内容。因此，医护人员应该根据患者的个人、疾病特征以及HIL水平采取个性化的健康教育方式，以促进患者自我管理行为的建立。
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表 1 2组患者基线资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 性别 年龄/岁 病程/年 合并症 男 女 冠心病 糖尿病 高血压 阿利西尤组 41 25(60.98) 16(39.02) 56.02±4.66 5.21±0.57 7(17.07) 8(19.51) 16(39.02) 依洛尤组 41 23(56.10) 18(43.90) 55.89±4.52 5.26±0.64 8(19.51) 6(14.63) 17(41.46) 
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表 2 2组治疗前后血脂水平比较(x±s)
组别 n 时点 TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) Apo A1/(mg/L) Apo B/(mg/L) 阿利西尤组 41 治疗前 3.01±0.35 5.88±0.66 1.07±0.17 5.02±0.76 9.58±2.41 15.06±3.17 治疗后 2.28±0.20* 4.30±0.44*# 1.41±0.12*# 2.88±0.41*# 12.71±1.68*# 12.15±2.42*# 差值 0.73±0.30# 1.58±0.58# -0.34±0.15# 2.14±0.66# -3.13±2.14# 2.91±2.87 依洛尤组 41 治疗前 2.99±0.32 5.92±0.64 1.04±0.12 5.07±0.65 9.67±2.65 15.27±3.51 治疗后 2.47±0.23* 4.85±0.41* 1.30±0.15* 3.23±0.36* 11.54±1.45* 13.20±2.15* 差值 0.52±0.28 1.09±0.56 -0.26±0.14 1.84±0.56 -1.87±2.30 2.07±3.06 TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C; 低密度脂蛋白胆固醇; Apo A1: 载脂蛋白A1; Apo B: 载脂蛋白B。与治疗前比较, * P < 0.05; 与依洛尤组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后冠状动脉血流储备指标比较(x±s)
组别 n 绝对流量储备 相对流量储备 分数流量储备 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿利西尤组 41 1.58±0.35 2.98±0.44*# 0.71±0.26 1.08±0.24*# 0.72±0.22 1.03±0.21*# 依洛尤组 41 1.52±0.32 2.77±0.43* 0.74±0.24 0.92±0.36* 0.74±0.25 0.91±0.27* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与依洛尤组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后内皮功能指标变化比较(x±s)
μmol/L 组别 n 血清一氧化氮 内皮素1 内皮舒张功能 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 阿利西尤组 41 12.68±2.35 33.68±6.16*# 92.85±10.66 51.10±7.24*# 5.97±0.52 9.81±0.71*# 依洛尤组 41 12.89±2.32 29.47±5.83* 92.12±10.14 55.65±7.41* 6.14±0.55 9.26±0.75* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与依洛尤组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组不良反应发生情况比较[n(%)]
组别 n 注射部位硬结淤青 肌肉酸痛 腹泻 合计 阿利西尤组 41 2(4.88) 1(2.44) 2(4.88) 5(12.20) 依洛尤组 41 2(4.88) 1(2.44) 1(2.44) 4(9.76)
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