Establishment of a nomogram model for predicting risk of intrahepatic cholestasis in pregnant women during pregnancy
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摘要:目的 建立孕妇发生妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的风险列线图模型并验证其评估效果。方法 将575例孕妇依据简单随机化方式分为建模组(n=460)与验证组(n=115), 采用Logistic回归分析确定ICP发生的危险因素，应用R软件获得列线图风险预测模型，并评估风险预测模型预测效能。结果 乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为孕妇ICP发生的危险因素(P < 0.05); 列线图预测ICP发生风险的曲线下面积(AUC)与C指数均为0.840(95%CI: 0.764~0.916)。Calibration校准曲线表明，列线图预测ICP的发生风险与实际诊断发生风险一致性优异; 验证组中，列线图预测ICP发生风险的AUC与C指数均为0.801(95%CI: 0.711~0.892)。Calibration校准曲线表明，预测ICP发生风险与实际诊断发生风险一致性优异。结论 构建列线图可以个性化预测ICP的发生风险，有助于鉴别ICP的高风险人群，并制订合适干预措施。Abstract:Objective To establish a nomogram model for predicting the risk of intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP), and verify its efficiency.Methods A total of 575 pregnant women were enrolled and were divided into modeling group (n=460) and verification group (n=115) according to simple randomization method. Logistic regression analysis was performed to determine the risk factors for ICP. A nomogram model was established using R software, and its predictive performance was evaluated.Results Hepatitis B virus infection, gestational hypertension, low selenium intake, family history of ICP, fetal protection treatment with progesterone and hyperuricemia were risk factors of ICP (P < 0.05). The area under the curve (AUC) value and C index of the nomogram for predicting the risk of ICP were both 0.840 (95%CI, 0.764 to 0.916). The calibration curve showed that predictive results of the nomogram were highly consistent with the results of actual diagnosis. In the verification group, the AUC value and C index of the nomogram for predicting the risk of ICP both were 0.801(95%CI, 0.711 to 0.892). The calibration curve showed that predictive results of the nomogram were highly consistent with the results of actual diagnosis.Conclusion Establishing anomogram can help to predict the risk of ICP, which is conducive to screening high-risk groups of ICP and formulating appropriate intervention measures.
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妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)为妊娠中晚期重要并发症，以皮肤瘙痒为主要症状，患者体内总胆汁酸水平上升，部分患者甚至存在肝功能转氨酶水平异常，分娩后上述症状可自行改善[1-2]。流行病学研究[3]显示, ICP全球发病率为0.1%~15.6%, 其发病率在中国存在地区差异。目前, ICP发病机制尚未完全清楚，其发病与家族史、肝胆基础病以及避孕药应用等有关，但不同地区ICP流行特点以及病因学存在差异[4]。因此，了解孕妇ICP发生风险，制订针对性干预措施，对改善新生儿病死率具有重要意义。列线图用于预测疾病发生风险可以将复杂回归方程转为可视化简单图形，预测应用价值优异[5-6]。本研究探讨了孕妇发生ICP的危险因素，并构建风险列线图模型，为后期及时鉴别ICP高风险孕妇提供高效鉴别工具。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年5月—2021年5月在安徽省黄山市人民医院孕检并分娩的575例孕妇相关资料。纳入标准[7]: ①单胎妊娠者; ②各项资料完整者。排除标准: ①严重心脏疾病或者风湿性免疫系统疾病者; ②代谢异常者; ③恶性肿瘤者; ④伴严重妊娠并发症如重度子痫或者中央性前置胎盘者; ⑤妊娠期已存在胆道阻塞、慢性肝胆疾病以及胆囊疾病者。本研究通过医学伦理委员会审核。
1.2 方法
1.2.1 一般资料收集
收集孕妇年龄、自然流产或早产情况、身高、饮食(正常、挑食、偏食)、乙肝病毒感染(乙肝病毒携带、乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎肝癌)、低锌摄入量(锌摄入量低于12 mg/d)、孕前体质量指数(BMI)、不良妊娠史、受精方式(人工受精、自然受精)、妊娠期高血压(妊娠前或者20周前血压正常, 20周后收缩压、舒张压分别超过140、90 mmHg)、低硒摄入量(硒摄入量低于12 μg/d)、分娩孕周(按照孕妇末次月经第1天到分娩日期计算)、ICP家族史、孕激素保胎治疗情况、妊娠期糖尿病(妊娠期第1次发现糖耐量下降或者糖尿病，空腹血糖不低于5.1 mmol/L)、高雄激素血症(睾酮水平超过0.7 ng/mL)、高尿酸血症(尿酸水平超过357 μmol/L)等资料。
1.2.2 ICP诊断标准[7]
① 孕妇手掌以及四肢等位置出现瘙痒，但未见皮疹; ②孕妇情况良好，无消化道症状; ③孕妇总胆汁酸水平上升，且超过10 μmol/L; ④孕妇可能存在肝功能异常或者胆红素水平上升; ⑤孕妇分娩后皮肤瘙痒症状基本消退，各项实验室指标转为正常。
1.2.3 建模及分组
依据简单随机化方式将所有孕妇分为建模组(n=460)与验证组(n=115)。建模组构建ICP发生预测模型，而验证组验证预测模型预测效能。建模组ICP孕妇29例，非ICP孕妇431例。
1.3 观察指标
调查ICP发生率，记录孕妇各项资料，分析孕妇ICP发生的危险因素，构建孕妇ICP发生的风险预测模型及列线图模型，验证列线图模型预测效能。
1.4 统计学方法
本研究数据采用R3.5软件以及SPSS 20.0软件进行处理，计量资料、计数资料分别采用(均数±标准差)、[n(%)]表示，采用t检验、χ2检验进行差异比较; 所有因素进行单因素分析，单因素分析后差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析，以筛选ICP发生的危险因素。应用R软件构建列线预测模型，应用受试者工作特征(ROC)曲线以及C指数评估列线图预测模型对ICP发生的预测价值，采用Calibration校准曲线评估校准度。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 建模组与验证组孕妇一般资料比较
建模组与验证组孕妇ICP发生率分别为6.30%与6.96%。建模组与验证组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 建模组与验证组孕妇一般资料比较(x±s)一般资料 n 建模组(n=460) 验证组(n=115) 年龄/岁 28.05±4.20 28.45±3.64 不良妊娠史 有 111 87(18.91) 24(20.87) 无 464 373(81.09) 91(79.13) 饮食 正常 419 339(73.70) 80(69.57) 挑食 100 79(17.17) 21(18.26) 偏食 56 42(9.13) 14(12.17) 乙肝病毒感染 有 75 59(12.83) 16(13.91) 无 500 401(87.17) 99(86.09) 低锌摄入量 有 86 68(14.78) 18(15.65) 无 489 392(85.22) 97(84.35) 孕前BMI/(kg/m2) 24.32±3.08 24.46±2.92 受精方式 人工受精 39 30(6.52) 9(7.83) 自然受精 536 430(93.48) 106(92.17) 妊娠期高血压 有 149 117(25.43) 32(27.83) 无 426 343(74.57) 83(72.17) 低硒摄入量 有 111 85(18.48) 26(22.61) 无 464 375(81.52) 89(77.39) 分娩孕周/周 37.89±1.93 38.10±1.93 ICP家族史 有 51 41(8.91) 10(8.70) 无 524 419(91.09) 105(91.30) 激素保胎治疗 有 179 146(31.74) 33(29.70) 无 396 314(68.26) 82(71.30) 妊娠期糖尿病 有 162 133(28.91) 29(25.22) 无 413 327(71.09) 86(74.78) 高雄激素血症 有 69 53(11.52) 16(13.91) 无 506 407(88.48) 99(86.09) 高尿酸血症 有 60 46(10.00) 14(12.17) 无 515 414(90.00) 101(87.83) 发生ICP 37 29(6.30) 8(6.96) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。 2.2 建模组ICP与非ICP孕妇各项资料比较
ICP与非ICP孕妇年龄、身高、饮食、低锌摄入量、孕前BMI、受精方式、分娩孕周、妊娠期糖尿病、高雄激素血症比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 而不良妊娠史、乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症比较，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 建模组ICP与非ICP孕妇各项资料比较(x±s)[n(%)]因素 n ICP组(n=29) 非ICP组(n=431) t/χ2 P 年龄/岁 28.38±4.13 28.02±4.20 0.442 0.659 不良妊娠史 有 87 10(34.48) 77(17.87) 4.892 0.027 无 373 19(65.52) 354(82.13) 饮食 正常 339 20(68.97) 319(74.01) 0.367 0.832 挑食 79 6(20.69) 73(16.94) 偏食 42 3(10.34) 39(9.05) 乙肝病毒感染 有 59 10(34.48) 49(11.37) 12.983 < 0.001 无 401 19(65.52) 382(88.63) 低锌摄入量 有 68 6(20.69) 62(14.39) 0.857 0.354 无 392 23(79.31) 369(85.61) 孕前BMI/(kg/m2) 24.14±3.41 24.33±3.06 -0.332 0.740 受精方式 人工受精 30 3(10.34) 27(6.26) 0.742 0.389 自然受精 430 26(89.66) 404(93.74) 妊娠期高血压 有 117 13(44.83) 104(24.13) 6.138 0.013 无 343 16(55.17) 327(75.87) 低硒摄入量 有 85 12(41.38) 73(16.94) 10.776 0.001 无 375 17(58.62) 358(83.06) 分娩孕周/周 37.59±1.97 37.91±1.93 -0.880 0.379 ICP家族史 有 41 8(27.59) 33(7.66) 13.293 < 0.001 无 419 21(72.41) 398(92.34) 孕激素保胎治疗 有 146 16(55.17) 130(30.16) 7.845 0.005 无 314 13(44.83) 301(69.84) 妊娠期糖尿病 有 133 8(27.59) 125(29.00) 0.027 0.871 无 327 21(72.41) 306(71.00) 高雄激素血症 有 53 4(13.79) 49(11.37) 0.157 0.692 无 407 25(86.21) 382(88.63) 高尿酸血症 有 46 7(24.14) 39(9.05) 6.874 0.009 无 414 22(75.86) 392(90.95) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。 2.3 孕妇ICP发生的危险因素分析
单因素与多因素Logistic回归分析结果显示，乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为孕妇发生ICP的危险因素(P < 0.05), 见表 3。依据多因素Logistic回归分析结果可以构建出回归模型Logit(P)=4.760+(-1.315)×乙肝病毒感染+(-1.152)×妊娠期高血压+(-1.492)×低硒摄入量+(-1.440)×ICP家族史+(-1.131)×孕激素保胎治疗+(-1.484)×高尿酸血症。
表 3 孕妇发生ICP的危险因素分析因素 单因素 多因素 OR 95%CI P OR 95%CI P 年龄 0.994 0.899~1.098 0.900 - - - 不良妊娠史 0.491 0.193~1.248 0.135 - - - 挑食 0.721 0.242~2.150 0.558 - - - 偏食 1.105 0.237~5.154 0.899 - - - 乙肝病毒感染 0.281 0.107~0.742 0.010 0.268 0.107~0.676 0.005 低锌摄入量 0.662 0.226~1.938 0.452 - - - 孕前BMI 1.047 0.909~1.205 0.525 - - - 受精方式 2.254 0.601~8.458 0.229 - - - 妊娠期高血压 0.281 0.114~0.695 0.006 0.316 0.132~0.755 0.010 低硒摄入量 0.236 0.094~0.590 0.002 0.225 0.093~0.541 0.001 分娩孕周 1.113 0.556~2.227 0.763 - - - ICP家族史 0.219 0.081~0.593 0.003 0.237 0.088~0.641 0.005 孕激素保胎治疗 0.335 0.139~0.810 0.015 0.323 0.140~0.743 0.008 妊娠期糖尿病 0.957 0.382~2.397 0.926 - - - 高雄激素血症 1.033 0.296~3.600 0.959 - - - 高尿酸血症 0.245 0.080~0.749 0.014 0.227 0.079~0.651 0.006 BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。 2.4 孕妇ICP发生风险预测模型构建及列线图
根据多因素Logistic回归分析获得乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症等因素构建孕妇ICP发生风险预测模型列线图，乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症列线图得分分别为83、55、39.5、55、37和88.5分，总分为6项得分之和，总分轴上分数对应ICP发生风险轴上数字即为ICP发生风险，分数越高说明ICP发生风险越高，见图 1。
2.5 孕妇ICP发生风险预测列线图验证
列线图预测ICP发生风险的曲线下面积(AUC)与C指数均为0.840(95%CI: 0.764~0.916)。Calibration校准曲线表明，列线图预测ICP发生风险与实际诊断发生风险的一致性优异，见图 2。验证组中，列线图预测ICP发生风险的AUC与C指数均为0.801(95%CI: 0.711~0.892)。Calibration校准曲线表明，预测ICP的发生风险与实际诊断发生风险一致性优异，见图 3。依据约登指数获得的列线图总分临界值为332.82分，临界值下建模组敏感度、特异度分别为73.30%、89.80%, 验证组敏感度、特异度分别为73.10%、75.90%。
3. 讨论
ICP的发生具有明显种族、地域以及季节性特点，因此不同地域、人群ICP流行病学特点存在差异[8]。本研究建模组与验证组孕妇ICP发生率分别为6.30%与6.96%, 总ICP发生率达6.43%。王宏星等[9]研究发现，肝损伤发生率3.73%, 而肝损伤患者中26.89%的患者发生ICP, 所有被调查患者的ICP发生率为1.00%, 低于本研究，分析原因可能为该研究孕妇资料收集范围以及时间跨度均较本研究大(调查对象为南通地区2011—2015年住院的99 523例孕妇)。此外，孕妇膳食、环境以及生活习惯等均会影响被调查孕妇的ICP发生率。ICP主要发生于妊娠中晚期，治疗时间窗较短，但会影响母婴结局尤其是新生儿结局，因此需要对ICP进行及时筛查和诊断，以便及时干预。
本研究Logistic回归分析结果显示，乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为孕妇发生ICP的危险因素。乙肝病毒感染会导致肝细胞功能损伤，造成肝脏内部出现纤维化以及非特异性炎症反应，这些变化会为ICP的发生提供一定条件，因此乙肝病毒感染是ICP发生的危险因素[10-11]。妊娠期高血压会导致胎盘血流灌注量减少，黄嘌呤脱氧-氧化酶氧化作用加剧，机体自由基增多，最终导致尿酸水平上升，造成ICP的发生[12]。妊娠期高血压所致的小动脉痉挛会造成吸收功能以及循环功能障碍，加重胆汁淤积程度，导致ICP的发生[13]。但是另有研究[14-15]认为，妊娠期高血压会导致孕妇体内免疫反应失衡，诱使层黏蛋白水平上升，外周血免疫球蛋白含量下降，抗心磷脂抗体蛋白水平上升，这些均会导致孕妇血管内皮细胞损伤，这种损伤与ICP所致的机体损伤存在一定相似之处，妊娠期高血压经介导免疫反应失衡会间接增加ICP发生风险。研究[16-17]显示, ICP孕妇体内硒水平过低较易导致谷胱甘肽氧化物酶活性下降，机体抗氧化以及氧化水平失调诱使机体雌激素水平上升，造成自由基积聚，损伤肝细胞膜，使胆汁淤积，导致ICP的发生。冯俊英等[18]研究认为, ICP患者血清硒水平显著低于正常妊娠孕妇，硒水平不足与妊娠期硒消耗量上升、摄入量不足有关，加之孕妇血容量上升，导致机体硒浓度下降，进一步加重机体硒缺乏症状。目前研究[19-20]显示, FXR受体、ABCB4基因、家族性肝内胆汁淤积基因、ABCC2基因与ICP的发生关系密切，是目前已知与ICP发生有关的遗传基因。本研究中, ICP家族史是ICP发生的危险因素，可能与上述遗传基因关系密切，上述遗传基因单独或者多基因联合如何在ICP发生中发挥作用需要在后续研究中加以证实。孕激素的应用会导致孕妇体内性激素水平上升，相关代谢产物会影响胆盐输出泵运转能力，使得胆石酸在孕妇体内积聚进而造成功能损伤，导致ICP发病风险上升[21-22]。高尿酸血症可以有效反映患者肝内胆汁淤积程度，正常情况下每天有1/5尿酸经肾脏排出，若胆汁排泄存在问题，会一定程度导致尿酸排泄障碍，两者互相影响会进一步增加ICP发生概率。
在多元Logistic回归分析基础上将多个指标进行整理，整理完成后在同一平面上绘制的含有刻度线段的图形即为列线图[23-24]。本研究筛选出乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为ICP发生的独立危险因素，将上述6个因素整合后构建可视化列线图模型，列线图模型在内部验证与外部验证中AUC值与C指数均超过0.8，说明构建的列线图风险预测模型对于预测孕妇ICP的发生风险区分度以及准确度优异，医护人员可以依据每项危险因素求和方式预测孕妇的ICP发生风险。除ICP家族史等不可控因素外，医护人员应该加强可控因素干预，通过乙型肝炎病毒抗感染治疗、血压积极控制、补充硒元素、尽量避免孕激素保胎治疗以及积极控制尿酸等方式做好ICP高危因素孕妇的预防工作。
综上所述，乙肝病毒感染、妊娠期高血压、低硒摄入量、ICP家族史、孕激素保胎治疗、高尿酸血症为孕妇ICP发生的危险因素，据此建立的列线图模型可以较准确地预测ICP发生风险，为医护人员制订针对性ICP预防措施提供一定数据以及理论支持。本研究为单中心回顾性研究，收集样本量相对较小，可能存在一定偏倚，需要开展多中心、大样本量研究进一步证实构建ICP风险列线图的准确性以及实用性。
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表 1 建模组与验证组孕妇一般资料比较(x±s)
一般资料 n 建模组(n=460) 验证组(n=115) 年龄/岁 28.05±4.20 28.45±3.64 不良妊娠史 有 111 87(18.91) 24(20.87) 无 464 373(81.09) 91(79.13) 饮食 正常 419 339(73.70) 80(69.57) 挑食 100 79(17.17) 21(18.26) 偏食 56 42(9.13) 14(12.17) 乙肝病毒感染 有 75 59(12.83) 16(13.91) 无 500 401(87.17) 99(86.09) 低锌摄入量 有 86 68(14.78) 18(15.65) 无 489 392(85.22) 97(84.35) 孕前BMI/(kg/m2) 24.32±3.08 24.46±2.92 受精方式 人工受精 39 30(6.52) 9(7.83) 自然受精 536 430(93.48) 106(92.17) 妊娠期高血压 有 149 117(25.43) 32(27.83) 无 426 343(74.57) 83(72.17) 低硒摄入量 有 111 85(18.48) 26(22.61) 无 464 375(81.52) 89(77.39) 分娩孕周/周 37.89±1.93 38.10±1.93 ICP家族史 有 51 41(8.91) 10(8.70) 无 524 419(91.09) 105(91.30) 激素保胎治疗 有 179 146(31.74) 33(29.70) 无 396 314(68.26) 82(71.30) 妊娠期糖尿病 有 162 133(28.91) 29(25.22) 无 413 327(71.09) 86(74.78) 高雄激素血症 有 69 53(11.52) 16(13.91) 无 506 407(88.48) 99(86.09) 高尿酸血症 有 60 46(10.00) 14(12.17) 无 515 414(90.00) 101(87.83) 发生ICP 37 29(6.30) 8(6.96) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。 
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表 2 建模组ICP与非ICP孕妇各项资料比较(x±s)[n(%)]
因素 n ICP组(n=29) 非ICP组(n=431) t/χ2 P 年龄/岁 28.38±4.13 28.02±4.20 0.442 0.659 不良妊娠史 有 87 10(34.48) 77(17.87) 4.892 0.027 无 373 19(65.52) 354(82.13) 饮食 正常 339 20(68.97) 319(74.01) 0.367 0.832 挑食 79 6(20.69) 73(16.94) 偏食 42 3(10.34) 39(9.05) 乙肝病毒感染 有 59 10(34.48) 49(11.37) 12.983 < 0.001 无 401 19(65.52) 382(88.63) 低锌摄入量 有 68 6(20.69) 62(14.39) 0.857 0.354 无 392 23(79.31) 369(85.61) 孕前BMI/(kg/m2) 24.14±3.41 24.33±3.06 -0.332 0.740 受精方式 人工受精 30 3(10.34) 27(6.26) 0.742 0.389 自然受精 430 26(89.66) 404(93.74) 妊娠期高血压 有 117 13(44.83) 104(24.13) 6.138 0.013 无 343 16(55.17) 327(75.87) 低硒摄入量 有 85 12(41.38) 73(16.94) 10.776 0.001 无 375 17(58.62) 358(83.06) 分娩孕周/周 37.59±1.97 37.91±1.93 -0.880 0.379 ICP家族史 有 41 8(27.59) 33(7.66) 13.293 < 0.001 无 419 21(72.41) 398(92.34) 孕激素保胎治疗 有 146 16(55.17) 130(30.16) 7.845 0.005 无 314 13(44.83) 301(69.84) 妊娠期糖尿病 有 133 8(27.59) 125(29.00) 0.027 0.871 无 327 21(72.41) 306(71.00) 高雄激素血症 有 53 4(13.79) 49(11.37) 0.157 0.692 无 407 25(86.21) 382(88.63) 高尿酸血症 有 46 7(24.14) 39(9.05) 6.874 0.009 无 414 22(75.86) 392(90.95) BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。
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表 3 孕妇发生ICP的危险因素分析
因素 单因素 多因素 OR 95%CI P OR 95%CI P 年龄 0.994 0.899~1.098 0.900 - - - 不良妊娠史 0.491 0.193~1.248 0.135 - - - 挑食 0.721 0.242~2.150 0.558 - - - 偏食 1.105 0.237~5.154 0.899 - - - 乙肝病毒感染 0.281 0.107~0.742 0.010 0.268 0.107~0.676 0.005 低锌摄入量 0.662 0.226~1.938 0.452 - - - 孕前BMI 1.047 0.909~1.205 0.525 - - - 受精方式 2.254 0.601~8.458 0.229 - - - 妊娠期高血压 0.281 0.114~0.695 0.006 0.316 0.132~0.755 0.010 低硒摄入量 0.236 0.094~0.590 0.002 0.225 0.093~0.541 0.001 分娩孕周 1.113 0.556~2.227 0.763 - - - ICP家族史 0.219 0.081~0.593 0.003 0.237 0.088~0.641 0.005 孕激素保胎治疗 0.335 0.139~0.810 0.015 0.323 0.140~0.743 0.008 妊娠期糖尿病 0.957 0.382~2.397 0.926 - - - 高雄激素血症 1.033 0.296~3.600 0.959 - - - 高尿酸血症 0.245 0.080~0.749 0.014 0.227 0.079~0.651 0.006 BMI: 体质量指数; ICP: 妊娠期肝内胆汁淤积症。
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